المكرمات

ابارنا بهادوري، دكتوراه، أستاذ مساعد في الكيمياء الحيوية، وباحث رئيسي مشارك كونال باتل، دكتور في الطب، جراحة المخ والأعصاب، جامعة كاليفورنيا – لوس أنجلوس، لوس أنجلوس، كاليفورنيا

توصيف السياق: دور البيئة المكروية في تشكيل الورم الأرومي الدبقي البشري:

لم يتغير تشخيص الأشخاص المصابين بالورم الأرومي الدبقي، وهو شكل من أشكال سرطان الدماغ الأولي، إلا قليلاً منذ عقود. كان أحد التحديات هو أن الآلية التي يتطور بها الورم الأرومي الدبقي وينتشر غير مفهومة جيدًا. لا يمكن لنماذج الفئران أن تخبر الباحثين سوى الكثير، ولا تظهر دراسات الأورام التي تمت إزالتها من الدماغ كيفية نموها.

يدرس مختبر الدكتور بهادوري كيفية تطور الدماغ وكيفية إعادة تنشيط أنواع معينة من الخلايا في حالة سرطان الدماغ، ومحاكاة مراحل نمو الدماغ ولكن يتم احتواؤها بواسطة الورم. بالشراكة مع الدكتور باتيل، جراح الأعصاب المتخصص في جراحات الورم الأرومي الدبقي، سيستخدم مختبر بهادوري أساليب جديدة لإنشاء أنظمة تستخدم الأعضاء العضوية المطورة من خطوط الخلايا الجذعية التي تحاكي بشكل وثيق بيئة الدماغ البشري ثم تزرع وتنمو وتدرس عينات الورم التي يجمعها باتيل من المرضى الذين خضعوا للجراحة. . طور باتيل طرقًا لتصور الأورام، مما يسمح له بإزالة بعض الخلايا المحيطية التي تتفاعل مع مادة الدماغ المحيطة، والتي تحظى بأهمية خاصة في البحث.

سوف يستكشف فريق بهادوري العلاقات النسبية لأنواع خلايا الورم الأرومي الدبقي - كيف تتغير مع نمو الورم، وفي أدوار الخلايا المختلفة، سواء في قلب الورم أو محيطه أو أي جزء من الورم - وسينظر أيضًا في كيفية تفاعل خلايا الورم مع الخلايا الطبيعية المحيطة. إن فهم هذا الارتباط بين التطور والورم الأرومي الدبقي، وكيفية تفاعل الورم مع بيئته، قد يكشف عن طرق لتعطيله.

آرين جيتيس، دكتوراه, أستاذ بقسم العلوم البيولوجية، جامعة كارنيجي ميلون، بيتسبرغ، بنسلفانيا

دراسة الدوائر والآليات التي تدعم استعادة الحركة على المدى الطويل في الفئران المستنفدة للدوبامين

إن فهم كيفية تحكم الدوائر العصبية في الحركة لدى البشر، وكيفية إعادة تدريب تلك الدوائر بعد الإصابة أو الضرر، هو محور التركيز الأساسي لمختبر الدكتور جيتيس. يستكشف بحثها الجديد طرقًا للاستفادة من مرونة الدماغ للمساعدة في تحسين تأثيرات استنفاد الدوبامين - وهو سمة رئيسية لمرض باركنسون - وتحسين وظيفة الحركة لفترات أطول من الوقت باستخدام النبضات الكهربائية.

التحفيز العميق للدماغ، حيث تقوم الأسلاك المزروعة في الدماغ بتوصيل شحنة كهربائية ثابتة وغير محددة، تمت الموافقة عليه واستخدامه للمساعدة في تخفيف أعراض مرض باركنسون لبعض الوقت. ومع ذلك، فهو يعالج فقط الأعراض التي تظهر مرة أخرى فور إيقاف الشحن. يهدف مختبر جيتيس إلى العثور بالضبط على المسارات العصبية المطلوبة للتعافي الحركي، وكيف يمكن "ضبط" النبضات الكهربائية للتأثير على هذه المجموعات السكانية الفرعية فقط، وكيف يمكن تحفيز هذه المجموعات السكانية الفرعية لإصلاح نفسها بشكل أساسي، مما يوفر راحة أطول أمدًا من الأعراض، حتى دون التحفيز المستمر.

يُظهر العمل الأولي واعدًا: من خلال العمل مع نموذج فأر مستنفد الدوبامين، حددت جيتيس وفريقها مجموعات فرعية محددة من الخلايا العصبية في جذع الدماغ اللازمة لتخفيف الأعراض. ومن المثير أنه عند تحفيزها بنبضة من الكهرباء المضبوطة بعناية (بدلاً من التدفق المستمر)، يتغير نشاط الخلايا بطريقة تؤدي إلى ساعات من تحسين الحركة دون أي تحفيز إضافي. يهدف بحثها إلى تحديد ما إذا كان من الممكن جعل هذه التغييرات في النشاط أكثر استدامة لبدء الشفاء وإعادة توصيل الدوائر العصبية.

ثانه هوانج، دكتوراه, أستاذ مساعد، قسم طب العيون، قسم الخلية وبيولوجيا النمو، معهد ميشيغان لعلم الأعصاب، جامعة ميشيغان، آن أربور، ميشيغان

إعادة برمجة الخلايا النجمية في الجسم الحي إلى خلايا عصبية لعلاج مرض باركنسون

تعتبر الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي (CNS) ضرورية لتنسيق وظائف الجسم، ومع ذلك فهي معرضة بشدة للإصابات. عند تلفها، يمكن أن تكون التأثيرات غير قابلة للإصلاح لأن الخلايا العصبية لا تقوم بإصلاح أو استبدال نفسها بشكل طبيعي. في مرض باركنسون، تفقد الخلايا العصبية الدوبامينية وظيفتها، مما يؤدي إلى استنفاد الدوبامين في الدماغ. تركز العلاجات الحالية على تخفيف الأعراض مثل تحسين التحكم الحركي. يتخذ الدكتور هوانغ نهجًا مختلفًا في بحثه: إيجاد طرق لإعادة برمجة الخلايا الدبقية الداخلية في الدماغ إلى خلايا عصبية جديدة، واستعادة وظيفة الدماغ.

لقد أثبت مختبر هوانج هذا المفهوم باستخدام الخلايا العصبية في شبكية العين. باستخدام نموذج الفأر، حدد هوانج الجينات الموجودة في الخلايا الدبقية في شبكية العين والتي تعمل كمثبطات، وتمنع الخلايا من التحول إلى خلايا عصبية. أدى فقدان وظيفة تلك الجينات الأربعة في وقت واحد إلى تحول شبه كامل لتلك الخلايا الدبقية إلى خلايا عصبية في شبكية العين. ويهدف بحثه إلى تحديد ما إذا كان من الممكن تطبيق نفس المبدأ على الخلايا النجمية، وهي النوع الأكثر وفرة من الخلايا الدبقية في الجهاز العصبي المركزي، والتي تشبه إلى حد كبير الخلايا الدبقية الشبكية من الأبحاث السابقة التي أجراها مختبره.

ويهدف هوانج في بحثه الجديد إلى الوصول إلى تطبيق علاجي. إنه يعمل على إتقان عملية في الجسم الحي لتثبيط المكثفات في الخلايا النجمية عبر ناقل الفيروس المرتبط بالدينو (AAV). سيحدد بحثه أولاً أنواع الخلايا العصبية التي تنتج عن هذه العملية - يبدو أن العديد من الأنواع تنتج - ثم يسعى لتحديد العوامل المطلوبة لتعزيز تطور ونضج الخلايا العصبية الدوبامينية على وجه التحديد. يعد هذا العمل بتقدم علم إعادة برمجة الخلايا، مع ما يترتب على ذلك من آثار على العديد من الاضطرابات العصبية بالإضافة إلى مرض باركنسون.

جيسون شيبرد، دكتوراه, أستاذ، كلية سبنسر فوكس إكليس للطب، جامعة يوتا، سولت ليك سيتي، يوتا

انتقال الفيروس بين الخلايا مثل تاو في مرض الزهايمر

لقد أدت سنوات من البحث إلى توسيع نطاق فهمنا لمرض الزهايمر، الذي يتميز بالتدهور المعرفي، بشكل كبير، ولكن لا يزال هناك الكثير لنتعلمه عن أسبابه وكيفية انتشار المرض في الدماغ. يركز الدكتور شيبرد ومختبره على دور تاو، وهو بروتين موجود في خلايا الدماغ والذي يمكن أن يصبح غير مطوي ومتشابك مع تقدم العمر. هناك علاقة قوية بين كمية تاو الخاطئة والتدهور المعرفي في مرض الزهايمر. لحماية الخلايا، يجب طرد تاو غير المطوي قبل أن يصل إلى مستويات سامة ويسبب موت الخلايا. ومع ذلك، يمكن لبروتين تاو غير المطوي المنطلق من الخلايا أن ينشر أمراض تاو إلى خلايا أخرى وعبر الدماغ.

إن كيفية إطلاق تاو من الخلايا غير واضحة على وجه التحديد، ولكن قد يحدث هذا على شكل بروتين "عارٍ" أو معبأ في حويصلات خارج الخلية مغلفة بغشاء (EVs). يستكشف فريق شيبرد هذا الاحتمال الثاني بعد اكتشاف جديد للمختبر: أن الجين العصبي Arc، وهو جين عصبي حاسم في اللدونة التشابكية وتعزيز الذاكرة، ربما يكون قد تطور من عنصر قديم يشبه الفيروس القهقري واحتفظ بالقدرة على تكوين EVs عن طريق صنع فيروسات. مثل الكبسولات التي تقوم بتغليف المواد وإرسالها إلى الخلايا المجاورة. يربط القوس Tau، لذا قد تنشر مركبات Arc EV أيضًا تاو غير المطوي، مما يساهم في تطور مرض الزهايمر.

في بحثه الجديد، يهدف شيبرد وفريقه إلى فهم الآليات الجزيئية لإطلاق تاو في المركبات الكهربائية، ودور القوس في أمراض تاو، وكيف تساهم الآليات المعتمدة على القوس في انتشار تاو. قد يؤدي فهم هذه الآليات في النهاية إلى علاجات تقلل من انتشار تاو الخاطئ، مما يغير مسار مرض الزهايمر.

جونجي قوه، دكتوراه، أستاذ مساعد في علم الأعصاب، كلية الطب بجامعة ييل، نيو هيفن، كونيتيكت

آلية ووظائف تكرار الإعفاء الذاتي للتوسع في C9orf72 ALS / FTD

على الرغم من تعقيد عملية تكرار الحمض النووي، إلا أنه في بعض الأحيان تحدث أخطاء. ترتبط بعض الأمراض العصبية بنوع معين من الخطأ يسمى توسع تكرار النوكليوتيدات (NRE)، حيث يتم تكرار جزء قصير من الحمض النووي مرارًا وتكرارًا بمئات أو أكثر من النسخ. عندما تحدث هذه التكرارات في مسائل الجينوم: خلال خطوة حاسمة في التعبير الجيني تسمى ربط الحمض النووي الريبي (RNA)، يتم ضم قطع معينة فقط (إكسونات) من الحمض النووي الريبي (DNA) المنقول من الحمض النووي معًا لتصبح الحمض النووي الريبي المرسال النهائي، في حين أن تسلسلات الحمض النووي الريبي المتبقية (الإنترونات) بين الإكسونات سيتم تقسيمها.

ومع ذلك، في بعض الحالات، لا يتم تفكيك الإنترونات التي تحتوي على NREs، ولكنها تتمكن من إصدار تعليمات لصنع مجموعة متنوعة من البروتينات المتكررة الضارة بالخلايا العصبية. أحد الأمثلة المعروفة هو الإنترون NRE داخل جين يسمى C9orf72، وهو السبب الوراثي الأكثر شيوعًا للتصلب الجانبي الضموري (ALS، أو مرض لو جيريج) والخرف الجبهي الصدغي (FTD). يأمل الدكتور جو في بحثه أن يكشف كيف يعطل هذا الإنترون NRE ربط الحمض النووي الريبي (RNA) ويسبب إنتاج بروتينات متكررة سامة.

سيقوم Guo وفريقه أولاً باختبار مجموعة متنوعة من طفرات NRE لمعرفة أي منها قادر على تغيير نمط الربط حتى يتمكن الإنترون من الهروب من التدهور. هدفهم الثاني هو اختبار الفرضية القائلة بأن هذه التغييرات في نمط الربط ضرورية لـ C9orf72 NRE RNA لزيادة تصديرها من نواة الخلية إلى السيتوبلازم وتوجيه صنع بروتينات متكررة سامة. أخيرًا، سوف يستكشف بحثهم إمكانية أن الاختلافات بين الطرق التي تربط بها كل خلية RNAs الخاصة بها قد تفسر سبب كون أنواع معينة من الخلايا العصبية مثل الخلايا العصبية الحركية أكثر عرضة للإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري.

جولييت ك. نولز، دكتوراه في الطب، دكتوراه, أستاذ مساعد في طب الأعصاب، كلية الطب بجامعة ستانفورد، بالو ألتو، كاليفورنيا

يتشابك العصبون مع OPC في الميالين التكيفي وغير القادر على التكيف

من خلال دورها كطبيبة أطفال متخصصة في مرض الصرع، ترى الدكتورة نولز بشكل مباشر كيف يتم تجربة هذا الاضطراب العصبي (في الواقع مجموعة من العديد من الأمراض المرتبطة ولكن المتميزة) وكيف يتطور. باعتبارها عالمة أعصاب، لديها الفرصة للمساعدة في اكتشاف كيف ولماذا. تركز نولز وفريقها أبحاثهم على دور نشاط الخلايا العصبية في تكوين الميالين لدى المرضى الذين يعانون من الصرع المعمم، وهو شكل شائع من المرض يتميز بوجود نوبات ونوبات غيابية.

الميالين هي العملية التي يتم من خلالها تغليف محاور (إسقاطات) الخلايا العصبية بالمايلين، مما يعزز سرعة نقل الإشارات المحورية، ويجعل الشبكات العصبية أكثر كفاءة. تتضمن العملية الخلايا السلفية قليلة التغصن (OPCs) التي يمكن أن تتطور إلى خلايا قليلة التغصن، وهي الخلايا التي تنتج المايلين. في بحث سابق، اكتشف نولز أن النشاط العصبي لنوبات الغياب يعزز تكوين الميالين في دائرة النوبات، مما يجعلها أكثر كفاءة. ويبدو أن هذا يؤدي إلى زيادة في تكرار النوبات الغيابية وشدتها؛ عندما منعت نولز وفريقها استجابة الـ OPCs للنشاط العصبي، لم تحدث الميالين الناجم عن النوبات، ولم تتقدم النوبات.

سوف يستكشف بحث نولز الجديد الآن كيفية حدوث ذلك وتحديد الأساليب الممكنة للعلاجات المستقبلية. أحد الأهداف هو توثيق الخلايا العصبية مع نقاط الاشتباك العصبي OPC في كل من نماذج الفأر المصابة بالصرع والفئران السليمة. الهدف الثاني هو مقارنة النشاط التشابكي بين الخلايا العصبية وOPC والتعبير الجيني التشابكي في الفئران السليمة أو المصابة بالصرع - مع التركيز بشكل خاص على كيفية اختلاف تكوين الميالين الناتج عن النوبة عن ذلك الذي يتم تعزيزه عن طريق التعلم. الهدف الثالث هو استكشاف كيف يؤثر تعطيل مستقبلات ما بعد التشابك في الخلايا الدبقية قليلة التغصن على تطور الصرع، ليس فقط من حيث النوبات، ولكن أيضًا الأعراض ذات الصلة، مثل اضطراب النوم والضعف الإدراكي، وكلاهما شائع لدى الأفراد المصابين بالصرع.

أخيلا راجان, دكتوراه ، أستاذ مشارك، قسم العلوم الأساسية، مركز فريد هاتشينسون للسرطان، سياتل، واشنطن

إشارات الميتوكوندريا في الدماغ الشحمية وتأثيرها على وظائف المخ

يعد التواصل بين الأعضاء والدماغ أمرًا بالغ الأهمية لبقاء الحيوان وصحته. تخبر الإشارات الدماغ عندما يحتاج الجسم إلى المزيد من الطاقة، أو عندما يكون جائعًا، أو يحتاج إلى النوم، أو الحركة، أو أداء عدد لا يحصى من المهام الأخرى. لكن الأبحاث الحديثة كشفت أن التواصل يمكن أن يشمل أكثر من مجرد الهرمونات، إذ يمكن أيضًا نقل حزم من المواد إلى خلايا الدماغ. تركز أبحاث الدكتور راجان على ظاهرة الخلايا الدهنية (الخلايا الشحمية) التي ترسل أجزاء من الميتوكوندريا - العضيات داخل الخلايا التي تولد الطاقة، من بين أدوار أخرى - إلى الدماغ، وكيف يؤثر ذلك على وظائف المخ.

وقد وجدت الأبحاث السابقة أنه عندما تصل هذه القطع من الميتوكوندريا إلى الدماغ، فإنها تجعل نموذج الذبابة يعمل فريق راجان مع المزيد من الجوع، وخاصة بالنسبة للأطعمة عالية السكر، مما يعزز دورة السمنة وإرسال المزيد من المواد. هناك علاقة معروفة بين السمنة ومجموعة من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك اضطرابات النوم والتدهور المعرفي، ويأمل هذا البحث الجديد في تسليط الضوء على هذه الروابط وربما تحديد أهداف للعلاجات المستقبلية.

من خلال العمل مع نموذج الذبابة، تهدف راجان وفريقها إلى تحديد كيفية وصول هذه الأجزاء من الميتوكوندريا إلى الخلايا العصبية في الدماغ دون أن تتحلل؛ ماذا يحدث عندما تتكامل هذه الأجزاء من ميتوكوندريا الخلايا الدهنية مع الميتوكوندريا العصبية، وتحديدًا كيف تغير سلوك الحيوان فيما يتعلق بالنوم والتغذية؛ وما تأثير هذه العملية على صحة الخلايا العصبية بشكل عام. سيستفيد البحث من التلاعب الجيني الدقيق للغاية الذي يتفوق فيه مختبر راجان، ويتضمن رؤى متعددة التخصصات يقدمها أعضاء فريق المختبر، ويستخدم غرف فسيولوجيا الحشرات المتقدمة التي تسمح للفريق بتوثيق التغذية والتغيرات في السلوك على مستوى غير متاح للأجيال السابقة. من الباحثين.

حمسة فينكاتيش, دكتوراه ، أستاذ مساعد في طب الأعصاب، مستشفى بريجهام والنساء وكلية الطب بجامعة هارفارد، بوسطن، ماساتشوستس

البيولوجيا العصبية للورم الدبقي: فهم الدوائر العصبية الخبيثة التي توجه نمو الورم

تمت دراسة السرطانات، بما في ذلك أورام الدماغ، تقليديًا على المستوى الخلوي أو الجزيئي. يعالج الباحثون أسئلة مثل ما هي المجموعات الفرعية من الخلايا المعنية، وكيف تتحور، وماذا يمكننا أن نفعل لتلك الخلايا الخبيثة لجعلها تتوقف عن التكاثر؟ يهتم الدكتور فينكاتيش بالنظر في كيفية مشاركة الجهاز العصبي أيضًا في تطور السرطان، وقد اكتشف بالفعل أن الخلايا العصبية تشكل اتصالات متشابكة مع الخلايا السرطانية.

تدرس فينكاتيش ومختبرها كلاً من أورام الدماغ الأولية والثانوية، لكن لديهم أدلة على أن هذه النتائج تنطبق على السرطان في أجزاء أخرى من الجسم. إن إدراك أن الأورام تتفاعل مع الخلايا العصبية، ولا تقتل الأعصاب فقط كما كان يُعتقد سابقًا، قد فتح العديد من الاحتمالات. تأخذ هذه الأورام الخبيثة إشارات من الجهاز العصبي تهدف إلى نقل المعلومات إلى الخلايا الأخرى وبدلاً من ذلك تعيد تفسيرها لتوجيه السرطان إلى النمو. الآن يمكن للباحثين استكشاف كيفية تسخير الجهاز العصبي للمساعدة في علاج أو إدارة هذا المرض الخبيث. وفي تطور مثير، أدى عمل فينكاتيش السابق في هذا المجال بالفعل إلى تجارب سريرية تعيد استخدام الأدوية الموجودة التي تستهدف الجهاز العصبي وتطبيقها على علاج السرطان.

يذهب هذا البحث الجديد إلى أبعد من ذلك في فهم الآليات التي تحكم تطور الورم الدبقي الناتج عن نشاط الدائرة العصبية. باستخدام تقنيات علم الأعصاب المتقدمة وخطوط الخلايا المشتقة من المريض، سيكون فينكاتيش قادرًا على تعديل ودراسة الشبكات العصبية الخبيثة، التي تشمل كلاً من الخلايا العصبية والخلايا السرطانية، التي تؤثر على نمو السرطان. إن فهم هذه الآلية المعتمدة على النشاط وكيف يمكن استهدافها دون تعطيل وظيفة الخلايا العصبية السليمة يمكن أن يفتح مجالات جديدة لأبحاث السرطان وفرص علاجية جديدة.

ليزا بوتلر، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ مساعد في طب الغدد الصماء ، كلية فينبرغ للطب ، جامعة نورث وسترن ، شيكاغو ، إلينوي

تشريح ديناميكيات الأمعاء والدماغ الكامنة وراء فقدان الشهية

تعتبر التغذية في صميم بقاء الحيوان ، لذلك ليس من المستغرب أن تكون القناة الهضمية والدماغ على اتصال دائم لتنسيق تناول الطعام المناسب ووزن الجسم المستقر. ومع ذلك ، في حالة وجود التهاب ، قد ينهار هذا النظام. واحدة من السمات المميزة لفقدان الشهية المرتبط بالالتهاب (يجب عدم الخلط بينه وبين فقدان الشهية العصبي) هو انخفاض الشهية ، والذي يمكن أن يكون شديدًا بما يكفي للتسبب في سوء التغذية. العلاجات الحالية - بما في ذلك التغذية الوريدية وأنابيب التغذية المعوية - يمكن أن تقلل من جودة الحياة ولها عواقب جانبية كبيرة.

يهدف د. بوتلر إلى استخدام المراقبة العصبية المتقدمة وتقنيات المعالجة لتشريح الآليات الكامنة وراء فقدان الشهية المرتبط بالالتهاب. سيستخدم فريق Beutler تصوير الكالسيوم للكشف عن تأثيرات السيتوكينات الفردية (الإشارات الصادرة أثناء الالتهاب) على مجموعات محددة من الخلايا العصبية المرتبطة بالتغذية. ستستخدم مجموعتها أيضًا أدوات وراثية متطورة لمحاولة تجاوز إشارات "عدم الأكل" غير الملائمة التي تنتج عن الالتهاب الحاد. أخيرًا ، ستدرس كيف تغير نماذج معينة من الأمراض الالتهابية الاستجابة العصبية لتناول المغذيات.

سيكون بحث Beutler أول من يدرس هذه العمليات المحددة على هذا المستوى من التفاصيل في كائن حي. من خلال تحديد الأهداف العصبية الدقيقة لإطلاق السيتوكين ، وفك شيفرة كيفية تعديل ذلك للشهية ، يأمل بوتلر في تحديد الأهداف العلاجية لسوء التغذية المرتبط بالأمراض الالتهابية. علاوة على ذلك ، يهدف مختبرها إلى إنشاء خريطة طريق للإشارات المناعية للأمعاء والدماغ والتي قد يكون لها آثار كبيرة ليس فقط في علاج فقدان الشهية الناتج عن الالتهاب ، ولكن أيضًا على نطاق واسع لأبحاث التغذية والتمثيل الغذائي في المستقبل.

جيريمي دايدكتوراه أستاذ مشارك ، قسم علم الأعصاب ، كلية هيرسينك للطب ، جامعة ألاباما - برمنغهام ؛ و إيان مايز دكتوراه ، أستاذ - أقسام علم الأعصاب وعلوم الأدوية ، مدير - مركز هندسة Epigenome العصبية ، كلية الطب Icahn في Mount Sinai ، مدينة نيويورك

الاستفادة من الوراثة اللاجينية أحادية الخلية من أجل التلاعب المستهدف بالمجموعات التي ينشطها الدواء

يعد إدمان المخدرات مشكلة خطيرة لكل من الأفراد والمجتمع ككل. في حين أن هناك بحثًا مهمًا في فهم ومعالجة الإدمان ، فإن 60% من أولئك الذين عولجوا سيعانون من الانتكاس. في الواقع ، قد تزداد الرغبة في تعاطي المخدرات بمرور الوقت ، وتحتضن أولئك المدمنين حتى دون التعرض لمزيد من المخدرات. يهدف الدكتور داي والدكتور مايز إلى البحث عن الإدمان على مستوى جديد - الوصول إلى التأثيرات اللاجينية لتعاطي المخدرات على خلايا معينة على مستوى خلية واحدة ، وكيف يمكن أن تؤهب هذا الشخص إلى الانتكاس.

أظهرت الأبحاث الأولية أن التعرض للعقاقير مع مرور الوقت يغير طريقة التعبير عن الجينات. في الأساس ، يمكن للأدوية أن تختطف العناصر التنظيمية الجينية المعروفة باسم "المحسنات" ، والتي عند تنشيطها تتسبب في التعبير عن جينات معينة في خلايا الدماغ التي تحفز الشخص على البحث عن هذه الأدوية. صممت Day and Maze مشروعًا لتحديد هذه المحسّنات بأسلوب خاص بنوع الخلية يتم تنشيطه (أو عدم ضبطه) بواسطة الكوكايين - وهو منبه مفهومة جيدًا وبحث - ثم إنشاء ناقلات فيروسية وإدخالها في الخلايا التي ستصبح نشطة فقط في وجود هذا المحسن غير المحكم. باستخدام هذه الاستراتيجية ، سوف يعبر الناقل الفيروسي عن حمولته فقط في مجموعات الخلايا التي تتأثر بالكوكايين ويسمح للباحثين بتنشيط أو إلغاء تنشيط الخلايا المصابة بطريقة optogenetically أو كيميائيًا.

مع هذا ، سوف يزعج Day and Maze المجموعات للتحقيق في آثارها على سلوك البحث عن المخدرات في نموذج القوارض للإدارة الذاتية للكوكايين الإرادي. يعتمد عملهم على التطورات الحديثة في القدرة على استهداف الخلايا الفردية ومجموعات صغيرة من الخلايا ، بدلاً من مجموعات كاملة من الخلايا أو أنواع الخلايا كما كان محور البحث السابق. الآن بعد أن أصبح من الممكن التركيز على الدور الذي تلعبه خلايا معينة ، فإن الأمل هو أنه يمكن تطوير علاجات أفضل تعالج الجذور الجينية للإدمان والانتكاس ، وبدون الآثار الجانبية السلبية للتلاعب بأعداد أكبر وأقل استهدافًا لخلايا الدماغ.

ستيفان لاميل، دكتوراه، أستاذ مشارك في علم الأعصاب، جامعة كاليفورنيا - بيركلي

تنظيم نيوروتنسين بوساطة لسلوك التغذية اللذيذة والسمنة

إن الدماغ مهووس بإيجاد الطعام واستهلاكه. عندما يتم العثور على طعام كثيف السعرات الحرارية - نادر في البرية - ستستهلكه الحيوانات غريزيًا بسرعة. بالنسبة للبشر الذين لديهم إمكانية الوصول إلى الأطعمة الغنية بالسعرات الحرارية ، تؤدي الغريزة أحيانًا إلى الإفراط في تناول الطعام والسمنة والمشكلات الصحية ذات الصلة. لكن الأبحاث أظهرت أيضًا أنه في بعض الحالات ، قد يتضاءل الدافع للتغذية على الأطعمة عالية السعرات الحرارية عندما يكون هذا الطعام متاحًا دائمًا. يسعى الدكتور لاميل إلى تحديد العمليات العصبية ومناطق الدماغ المشاركة في سلوك التغذية وتنظيمه.

ربطت الدراسات على مر السنين التغذية بمنطقة ما تحت المهاد ، وهي جزء قديم وعميق من الدماغ. ومع ذلك ، تشير الأدلة أيضًا إلى دور مراكز المكافأة والمتعة في الدماغ. وجدت الأبحاث الأولية التي أجراها لاميل أن الروابط من النواة الجانبية المتكئة (NAcLat) إلى المنطقة السقيفية البطنية (VTA) تعتبر أساسية للتغذية اللذيذة - يؤدي تنشيط هذا الارتباط إلى زيادة التغذية بالأطعمة الغنية بالسعرات الحرارية ، ولكن ليس الطعام العادي. حددت أبحاث أخرى الحمض الأميني نيوروتنسين (NTS) كلاعب في تنظيم التغذية ، بالإضافة إلى أدوار أخرى.

يسعى بحث لاميل إلى تحديد الدوائر والأدوار للأجزاء المختلفة من الدماغ التي تدفع الحيوانات إلى تناول الطعام على نحو ممتع بالإضافة إلى دور NTS ، والذي تم التعبير عنه في NAcLat. يتم تقديم الموضوعات مع نظام غذائي عادي أو نظام غذائي غني بالسعرات الحرارية ، ويتم تسجيل النشاط على مسار NAcLat-to-VTA وتعيينه وفقًا لسلوكيات التغذية. كما أنه سيتتبع التغييرات بمرور الوقت من خلال التعرض المطول للطعام اللذيذ. ستنظر المزيد من الأبحاث في التغييرات في وجود NTS في الخلايا ، وكيف يؤثر وجودها بكميات مختلفة على وظيفة الخلية. من خلال فهم المسارات والآليات الجزيئية المتضمنة في التغذية والسمنة ، قد يساهم هذا العمل في الجهود المستقبلية للمساعدة في إدارة السمنة.

ليندسي شوارتز، دكتوراه ، أستاذ مساعد في علم الأعصاب التنموي ، مستشفى سانت جود لبحوث الأطفال ، ممفيس ، تينيسي

تحديد دوائر الدماغ التي تربط التنفس والحالة المعرفية

يتم التنفس تلقائيًا في الحيوانات ، ولكن على عكس الوظائف الأساسية الأخرى - ضربات القلب ، والهضم ، وما إلى ذلك - يمكن للحيوانات التحكم بوعي في التنفس. يرتبط التنفس أيضًا بالحالة العاطفية والعقلية بطريقة ثنائية الاتجاه: يمكن أن تسبب المحفزات العاطفية تغيرات في التنفس ، ولكن تبين أيضًا أن التغيير الواعي للتنفس يؤثر على الحالة الذهنية. تهدف الدكتورة شوارز في بحثها إلى تحديد الخلايا العصبية المرتبطة بالتنفس والتي يتم تنشيطها بشكل انتقائي من خلال الإشارات الفسيولوجية والمعرفية ورسم خريطة لمناطق الدماغ التي تتصل بها. قد يكون هذا البحث مفيدًا في دراسة مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية التي يتأثر فيها التنفس ، مثل متلازمة موت الرضع المفاجئ (SIDS) وانقطاع النفس النومي المركزي واضطرابات القلق.

يهدف Schwarz إلى الاستفادة من التطورات في وضع العلامات العصبية لدراسة هذه الخلايا العصبية ، الموجودة في عمق جذع الدماغ ، والتي يصعب عزلها وتسجيلها في الجسم الحي. ولكن باستخدام علامات النشاط ، يستطيع شوارز تحديد الخلايا العصبية التي تنشط أثناء التنفس الفطري مقابل التنفس النشط. بالنسبة لهذا الأخير ، يتم تكييف الأشخاص مع منبه مسبب للضغط يجعلهم يتجمدون ويغيرون تنفسهم. يمكن للباحثين بعد ذلك فحص الخلايا العصبية الموسومة لتحديد أي منها نشط في الموضوعات المكيفة ، وتحديد ما إذا كانت تتداخل مع الخلايا العصبية النشطة أثناء التنفس الفطري.

الهدف الثاني هو تحديد الهوية الجزيئية للخلايا العصبية المرتبطة بالتنفس والتي تم تنشيطها أثناء التكييف لفهم الخلايا التي تشكل جزءًا من دائرة التنفس بدقة أكبر. أخيرًا ، بعد تحديد تلك الخلايا العصبية ، سيستخدم شوارز مناهج ناقلات الفيروس التي طورها باحثون آخرون لتحديد أجزاء الدماغ التي تتصل بها تلك الخلايا المنشطة. قد يؤدي تحديد الروابط بين حالات الدماغ والتنفس ، والتداخل بين دوائر التنفس الواعية واللاواعية ، والعلاقة بين التنفس وأمراض معينة إلى إرساء أسس علاجات أفضل بالإضافة إلى فهم أشمل لكيفية تشبيك وظائفنا الأساسية.

روي تشانغ، دكتوراه ، أستاذ مساعد ، أقسام علم الأعصاب وعلم وظائف الأعضاء الخلوي والجزيئي ، كلية الطب بجامعة ييل

سريجانجا شاندرا، دكتوراه. أستاذ مشارك بقسمي طب الأعصاب وعلم الأعصاب ، كلية الطب بجامعة ييل

من القناة الهضمية إلى الدماغ: فهم انتشار مرض باركنسون

يعد مرض باركنسون مرضًا عصبيًا تنكسيًا معروفًا على نطاق واسع ولكنه لا يزال غامضًا ويؤثر بشكل كبير على نوعية الحياة. لا يُعرف بالضبط كيف يبدأ المرض ، ولكن تشير الأبحاث الحديثة إلى أن بعض حالات مرض باركنسون على الأقل تنشأ في الأمعاء وتنتشر إلى الدماغ عبر العصب المبهم ، وهو عصب طويل ومعقد ومتعدد الأوجه يربط العديد من الأعضاء بالدماغ.

يأخذ كل من الدكتور تشانغ والدكتور شاندرا فكرة الانتشار من القناة الهضمية إلى الدماغ إلى المستوى التالي من خلال أبحاثهما. يهدف أول هدفين إلى تحديد مجموعات الخلايا العصبية المبهمة التي تنقل مرض باركنسون بالضبط والعملية التي تتفاعل من خلالها الأمعاء وهذه الخلايا العصبية. تستخدم التجربة نموذجًا للفأر ، وحقنًا للبروتينات التي يمكن أن تحفز مرض باركنسون ، وعملية جديدة لتمييز أنواع معينة من الخلايا العصبية واستئصالها بشكل انتقائي. من خلال التجارب التي يتم فيها استئصال بعض الخلايا العصبية ، وإدخال البروتين ، وفحص الفئران بحثًا عن مرض باركنسون ، سيضيق الفريق على مرشحين محددين. في الهدف الثالث ، يأمل الفريق في الكشف عن الآلية التي ينتقل بها المرض على المستوى الجزيئي داخل الخلايا العصبية.

البحث عبارة عن جهد تعاوني متعدد التخصصات يعتمد على تجربة الدكتور تشانغ في البحث في العصب المبهم والجهاز المعوي وخبرة الدكتور شاندرا في مرض باركنسون وعلم الأمراض. من المأمول أنه من خلال فهم أفضل وأكثر دقة لكيفية وصول المرض إلى الدماغ ، يمكن تحديد أهداف جديدة بعيدة عن الدماغ للعلاج بشكل أكثر دقة ، مما يسمح للعلاج بتأخير أو تقليل ظهور مرض باركنسون دون الإضرار بالدماغ أو يؤثر على العديد من الوظائف الهامة الأخرى للعصب المبهم المعقد بشكل غير عادي أو الجهاز المعوي.

رينبو هولتمان، دكتوراه ، أستاذ مساعد ، قسم الفسيولوجيا الجزيئية والفيزياء الحيوية ، معهد آيوا للعلوم العصبية - كلية كارفر للطب ، جامعة آيوا

التوصيل الكهربائي على مستوى الدماغ في حالة الصداع النصفي: نحو تطوير علاجات قائمة على الشبكة

الصداع النصفي هو اضطراب واسع الانتشار ، غالبًا ما يكون منهكًا. إنه معقد ويصعب علاجه ؛ يعاني المرضى من أعراض مختلفة ، غالبًا ما تنجم عن فرط الحساسية الحسية ، والتي قد تشمل الألم والغثيان وضعف البصر وتأثيرات أخرى. يؤثر الصداع النصفي على عدة أجزاء مترابطة من الدماغ ، ولكن ليس دائمًا بالطريقة نفسها ، وغالبًا ما لا يكون للعلاجات نفس التأثير من شخص لآخر. يقترح بحث الدكتور هولتمان فحص الصداع النصفي باستخدام أدوات جديدة بهدف إلقاء الضوء على مسارات جديدة للعلاج.

يعتمد البحث على اكتشاف فريقها للعوامل الكهربائية ، وقياسات أنماط النشاط الكهربائي في الدماغ المرتبطة بحالات دماغية محددة. باستخدام الغرسات لقياس نشاط الدماغ في نماذج الفئران التي تمثل كلاً من الصداع النصفي الحاد والمزمن ، سيقوم فريقها بمراقبة أجزاء دماغ الفأر التي يتم تنشيطها وفي أي تسلسل على مقياس ملي ثانية لأول مرة. سيساعد التعلم الآلي في تنظيم البيانات التي تم جمعها ، ويمكن استخدام الخرائط الإلكترونية التي تم إنشاؤها للمساعدة في تحديد أجزاء الدماغ المتأثرة ، وكيف يتغير الإلكتروم بمرور الوقت ، لا سيما من خلال بداية الإزمان. تدرس التجربة أيضًا أنماط النشاط الكهربائي المرتبطة بالاستجابة السلوكية ؛ على سبيل المثال ، الإشارات الكهربائية التي يتم ملاحظتها في دماغ الشخص الذي يسعى إلى تجنب الأضواء الساطعة قد توفر طريقة للتنبؤ باستجابات أكثر شدة للصداع النصفي.

سيستخدم الجزء الثاني من بحث الدكتور هولتمان نفس الأدوات للنظر في كيفية عمل العلاجات والوسائل الوقائية المتاحة. سيتم جمع العوامل الكهربية للأشخاص الذين عولجوا بهذه العلاجات ومقارنتها مع الضوابط لتحديد أجزاء الدماغ المتأثرة وبأي طريقة ، مما يساعد على الكشف عن تأثير كل علاج / وقائي ، بالإضافة إلى آثار الإفراط في استخدام الأدوية ، الآثار الجانبية الشائعة التي يعاني منها مرضى الصداع النصفي الذين يسعون إلى إدارة حالتهم.

جريجوري شيرير، دكتوراه ، أستاذ مشارك ، قسم بيولوجيا الخلية وعلم وظائف الأعضاء ، مركز العلوم العصبية بجامعة نورث كارولينا ، جامعة نورث كارولينا

توضيح الأساس العصبي للألم المزمن: دوائر وعلاجات جديدة لإنهاء الوباء المزدوج للألم المزمن وإدمان المواد الأفيونية

الألم هو الطريقة التي يدرك بها دماغنا المنبهات التي قد تكون ضارة ، لكنها ليست تجربة واحدة. إنه متعدد الأبعاد ، ويتضمن عمليات انتقال من الأعصاب إلى النخاع الشوكي والدماغ ، ومعالجة الإشارة ، وإثارة الفعل الانعكاسي ، ثم متابعة النشاط العصبي المتضمن في الإجراءات لتهدئة الألم على المدى القريب وعمليات التعلم المعقدة لتجنب ذلك في المستقبل.

يعتبر الألم أيضًا جوهر ما يراه الدكتور شيرير على أنهما وباءان مترابطان: وباء الألم المزمن ، الذي يصيب حوالي 116 مليون أمريكي ، ووباء المواد الأفيونية الناتج عن إساءة استخدام العقاقير القوية والتي غالبًا ما تسبب الإدمان لعلاجه. يتطلع الدكتور شيرير في بحثه إلى معرفة بالضبط كيف يشفر الدماغ عدم الراحة من الألم. تسعى العديد من الأدوية للتأثير على هذا الإحساس بعدم الراحة ولكنها غالبًا ما تكون مفرطة في الاتساع وتؤدي أيضًا إلى دوائر المكافأة والتنفس ، مما يؤدي إلى الإدمان (والإفراط في الاستخدام) وإغلاق الجهاز التنفسي المسؤول عن الوفيات المرتبطة بالمواد الأفيونية.

سيقوم فريق الدكتور شيرر بإنشاء خريطة على مستوى الدماغ للدوائر العاطفية للألم باستخدام الاصطياد الجيني ووضع العلامات على الخلايا العصبية التي ينشطها الألم بعلامات الفلورسنت. ثانيًا ، سيتم فصل خلايا الدماغ المُنشَّطة وسيتم ترتيب تسلسل شفرتها الجينية ، بحثًا عن مستقبلات مشتركة في تلك الخلايا التي قد تكون أهدافًا للعلاجات. أخيرًا ، سيبحث البحث في المركبات الموجودة في المكتبات الكيميائية المصممة للتفاعل مع أي من تلك المستقبلات المستهدفة المحددة ؛ آثار تلك المركبات على عدم الراحة من الألم ؛ وما إذا كانت هذه المركبات تحمل أيضًا خطر الإفراط في الاستخدام أو تؤثر على الجهاز التنفسي. في النهاية ، الهدف هو المساعدة في إيجاد طرق أفضل لتخفيف جميع أنواع الألم وتحسين رفاهية وجودة حياة المرضى الذين يعانون منها.