2021 McKnight Scholar Awards

Der Vorstand des McKnight Endowment Fund for Neuroscience freut sich bekannt zu geben, dass er sieben Neurowissenschaftler für den McKnight Scholar Award 2021 ausgewählt hat.

Die McKnight Scholar Awards werden an junge Wissenschaftler verliehen, die sich in der Anfangsphase des Aufbaus eigener unabhängiger Labore und Forschungskarrieren befinden und ein Engagement für die Neurowissenschaften gezeigt haben. „Der diesjährige Stipendienkurs zeigt die Vielfalt junger, brillanter und innovativer Neurowissenschaftler aus dem ganzen Land“, sagt Kelsey C. Martin MD, PhD, Vorsitzende des Preiskomitees und Dekan der David Geffen School of Medicine an der UCLA. Seit der Einführung des Preises im Jahr 1977 hat dieser prestigeträchtige Nachwuchspreis mehr als 250 innovative Forscher finanziert und Hunderte von bahnbrechenden Entdeckungen vorangetrieben.

„Gemeinsam gehen die McKnight Scholars einige der spannendsten Fragen der Neurowissenschaften heute an“, sagt Martin. „Mit einer Reihe experimenteller und computergestützter Ansätze klären sie auf, wie Sinneserfahrungen das Gehirn während der Entwicklung formen, wie Gehirnschaltkreise geschlechtsspezifisches Verhalten auslösen, wie Geräusche während des Verhaltens wahrgenommen und verarbeitet werden, wie Schlaf die Kognition und die Gehirngesundheit beeinflusst, wie zellbiologische Mechanismen zirkadiane Rhythmen steuern und wie neuronale Schaltkreise Informationen verarbeiten und lernen. Im Namen des gesamten Komitees möchte ich allen Bewerbern der diesjährigen McKnight Scholar Awards für ihren Beitrag und ihre Kreativität danken.“

Jeder der folgenden sieben McKnight Scholar Award-Empfänger erhält drei Jahre lang $75.000 pro Jahr. Sie sind:

Es gab 70 Bewerber für die diesjährigen McKnight Scholar Awards, die die beste junge neurowissenschaftliche Fakultät des Landes repräsentieren. Fakultäten sind nur während ihrer ersten vier Jahre in einer Vollzeit-Dozentenstelle für die Auszeichnung berechtigt. Neben Martin gehörten zum Auswahlkomitee der Scholar Awards Gordon Fishell, PhD, Harvard University; Loren Frank, PhD, University of California, San Francisco; Mark Goldman, PhD, University of California, Davis; Richard Mooney, PhD, Medizinische Fakultät der Duke University; Jennifer Raymond, PhD, Stanford University; Vanessa Ruta, PhD, Rockefeller University; und Michael Shadlen, MD, PhD, Columbia University.

Bewerbungen für die Preise des nächsten Jahres werden im August möglich sein und sind am 10. Januar 2022 fällig. Weitere Informationen zu den neurowissenschaftlichen Preisprogrammen von McKnight finden Sie auf der Website des Endowment Fund unter https://www.mcknight.org/programs/the-mcknight-endowment-fund-for-neuroscience

Über den McKnight-Stiftungsfonds für Neurowissenschaften

Der McKnight Endowment Fund for Neuroscience ist eine unabhängige Organisation, die ausschließlich von der McKnight Foundation in Minneapolis, Minnesota, finanziert wird und von einem Gremium prominenter Neurowissenschaftler aus dem ganzen Land geleitet wird. Die McKnight Foundation unterstützt seit 1977 die neurowissenschaftliche Forschung. Die Stiftung gründete 1986 den Stiftungsfonds, um eine der Absichten des Gründers William L. McKnight (1887-1979) zu verwirklichen. Als einer der ersten Führer der 3M Company hatte er ein persönliches Interesse an Gedächtnis- und Gehirnkrankheiten und wollte, dass ein Teil seines Erbes dazu verwendet wird, Heilmittel zu finden. Der Stiftungsfonds vergibt jedes Jahr drei Arten von Auszeichnungen. Zusätzlich zu den McKnight Scholar Awards sind sie die McKnight Technological Innovations in Neuroscience Awards, die Startkapital für die Entwicklung technischer Erfindungen zur Verbesserung der Gehirnforschung bereitstellen. und die McKnight Neurobiology of Brain Disorders Awards für Wissenschaftler, die daran arbeiten, das durch translationale und klinische Forschung gewonnene Wissen auf Erkrankungen des menschlichen Gehirns anzuwenden.

2021 McKnight Scholar Awards

Lucas Cheadle, PhD Assistant Professor, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY

Aufdeckung der molekularen Basis der Mikroglia-Funktion im stimulierten Gehirn

Ein Großteil der Entwicklungsneurowissenschaften hat sich in der Vergangenheit auf die fest verdrahteten Aspekte der neuralen Entwicklung konzentriert – wie Zellen genetisch „programmiert“ werden, um sich auf eine bestimmte Weise zu entwickeln oder eine bestimmte Funktion bereitzustellen. Und bis vor kurzem hat die Forschung die Neuronen selbst genauer untersucht, wobei viele der üblicherweise verwendeten Werkzeuge und Techniken optimiert wurden, um die innewohnenden Mechanismen von Neuronen zu untersuchen. In seiner Forschung richtet Dr. Cheadle seine Aufmerksamkeit auf weniger erforschte Bereiche der Neurologie: ein spätes Stadium der neuralen Entwicklung, das von äußeren Umweltfaktoren beeinflusst wird, und die Rolle der Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia genannt werden, in diesem Prozess.

Dr. Cheadle untersucht in seiner Forschung insbesondere die Entwicklung visueller neuronaler Verbindungen anhand eines Mausmodells, bei dem einige Mäuse in einer entscheidenden Entwicklungsphase in einer lichtfreien Umgebung aufgezogen werden. Seine frühere Forschung zeigt, dass Mikroglia im Wesentlichen das visuelle System „formen“ und synaptische Verbindungen aussondern, die weniger nützlich sind. Infolgedessen ist die physikalische Anordnung dieses Teils des neuronalen Systems bei Mäusen, die im Dunkeln aufgezogen werden, anders als bei Mäusen, die bei Licht aufgezogen werden. In seiner laufenden Arbeit wird Dr. Cheadle versuchen, auf molekularer Ebene zu identifizieren, wie Mikroglia durch äußere Faktoren (wie Licht) stimuliert werden und durch welche Mechanismen sie dann Synapsen formen.

Die Forschung bietet mehrere neue Ansätze, darunter die Verwendung von Gen-Editing-Technologie, um bestimmte Mikrogliagene auszuschalten, um ihre Rolle bei der Entwicklung visueller Schaltkreise zu definieren, sowie die Schaffung einer transgenen Mauslinie, die funktionell aktive Mikrogliazellen im Gehirn markiert, beides Taktiken häufig auf Neuronen angewendet, die Dr. Cheadle anpasst, um zum ersten Mal Mikroglia zu untersuchen. Dr. Cheadle hofft, dass seine Forschung dazu beitragen kann, neue Erkenntnisse über die Rolle nicht-neuronaler Zellen im Gehirn zu gewinnen, die zu zukünftigen Durchbrüchen bei den Ursprüngen und der Behandlung von neuralen Störungen führen können, insbesondere solchen wie Autismus und Schizophrenie, die relativ spät in Entwicklung und weisen einen Hinweis auf eine Immunkomponente auf.

Josie Clowney, PhD, Assistant Professor, University of Michigan, Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, Ann Arbor, MI

Ein feministisches Framing von Fruitless: Männlichkeit als Unterdrückung weiblicher neuronaler Programme

Die Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Gehirnen mögen subtil erscheinen und betreffen nur 2-5% des Gehirns – schließlich sind die meisten Funktionen von Lebewesen beiderlei Geschlechts gleich, einschließlich der Notwendigkeit zu essen, zu schlafen, zu lernen und sich zu bewegen – aber diese Unterschiede sind entscheidend für das Überleben einer Art. Ein Großteil der Forschung befasste sich mit dem Verhalten, wie zum Beispiel der Durchführung von Paarungsritualen, aber weniger ist darüber bekannt, wie die Gene, die diese Rituale antreiben, im Gehirn abgestimmt sind.

Dr. Clowney stellt die Hypothese auf, dass es sich bei dem Prozess um eine Subtraktion handelt – dass der Code für die Gehirne beider Geschlechter weitgehend gleich beginnt und dann bestimmte Gene in bestimmten Mustern für jedes Geschlecht ausgeschaltet werden, was zu männlichen und weiblichen Gehirnen führt. Darüber hinaus legen ihre bisherigen Studien mit einem Fruchtfliegenmodell nahe, dass das männliche Gehirn eher aus der Entfernung neuronaler Programme aus einem „Basismodell“, das dem weiblichen Gehirn viel näher liegt, als aus der Schaffung neuer Programme resultieren könnte. Der Schlüssel zu diesem Prozess ist ein Fruchtfliegen-Transkriptionsfaktor namens „Fruitless“, ein Protein, das nur in männlichen Fruchtfliegengehirnen gebildet wird und reguliert, ob geschlechtsspezifische Gene im Gehirn ein- oder ausgeschaltet werden und die eine Rolle bei der Ansteuerung von sexuellen Instinkten spielen sogar bei Erwachsenen.

In ihrer Forschung wird Dr. Clowney versuchen, die genetischen Ziele von Fruitless in sich entwickelnden und erwachsenen Gehirnen zu identifizieren; wie hemmende neuronale Schaltkreise die männliche Balz regulieren, indem sie Männchen daran hindern, Paarungsrituale mit anderen Männchen durchzuführen; und wie Männchen die neuronalen Schaltkreise zum Eierlegen verlieren. Die beteiligten Experimente verwenden eine Vielzahl von Techniken, um den Gewinn oder Verlust von geschlechtsbezogenen Schaltkreisen und Verhaltensweisen bei Tieren mit oder ohne Fruitless zu beobachten. Dadurch kann sie den Prozess der Gehirnentwicklung beleuchten, was zu neuen Erkenntnissen darüber führen kann, wie unser Gehirn weiß, welche angeborenen Verhaltensweisen es ausführen und welche nicht, und möglicherweise Forschern von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen helfen, von denen viele häufiger ist das eine oder andere Geschlecht.

Shaul Druckmann, PhD, Assistant Professor of Neurobiology and of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, CA

Wie berechnet das Gehirn anhand von Aktivitäten, die über Populationen und Hirnareale verteilt sind?

Nach jahrzehntelanger Forschung haben wir immer noch ein begrenztes Verständnis davon, wie das Gehirn über Regionen hinweg Berechnungen durchführt. Diese sehr grundlegende Frage steht im Mittelpunkt der Arbeit von Dr. Druckmann, die sich den zunehmenden Umfang und die Detailliertheit der Aufzeichnung von Gehirnaktivitäten zunutze macht, um zu untersuchen, was im Gehirn zwischen Reiz und Reaktion passiert, insbesondere bei verzögerter Reaktion und Kurzzeitgedächtnis ist verlobt.

In einer Reihe von Experimenten wird Mäusen trainiert, einige Zeit nachdem ein Stimulus präsentiert und dann entfernt wird, in eine von zwei Richtungen zu lecken. Da der Reiz nicht mehr vorhanden ist, muss das Gehirn die Erinnerung daran speichern, Bewegungen planen, die Aktion für eine bestimmte Zeit zurückhalten und dann handeln. Während dieser Sekunden wird die Gehirnaktivität in mehreren Gehirnregionen gleichzeitig aufgezeichnet. Vorläufige Daten zeigen, dass Aktivität in verschiedenen Regionen und in verschiedenen neuronalen Populationen vorhanden ist und sich ändert, und Druckmann möchte zeigen, dass diese kollektive Aktivität über Hirnareale hinweg interagiert und wie Interaktionen die notwendigen Erinnerungen und Bewegungsabsichten „fixieren“ können, selbst wenn a Die Aktivität einer einzelnen Region oder Bevölkerung kann fehlerhaft sein. Eine zweite Forschungslinie am Menschen verfolgt die überregionale Gehirnaktivität während des Sprechens – eine außerordentlich komplexe Aktivität – in Experimenten, die der gleichen Frage nachgehen, wie Berechnungen im Gehirn durchgeführt werden.

Dr. Druckmann sieht in diesen Experimenten erste Schritte hin zu einem Modell für die Funktionsweise des gesamten Gehirns. Gleichzeitig hofft er, die Arbeitsweise von Forschern zu erweitern; sein Projekt beinhaltet eine intensive Zusammenarbeit mit mehreren anderen Forschern, und er hofft, sowohl die Grundlagenforschung als auch die klinische Anwendung seiner Erkenntnisse verfolgen zu können, insbesondere durch seine Teilnahme an einem kollaborativen klinischen Studienprojekt, das an neuronalen Schnittstellen arbeitet. Die Fähigkeit zu entschlüsseln, wie sich die Gehirnaktivität in eine komplexe Aktivität wie Sprache übersetzt, könnte zu einer Technologie führen, die Menschen mit degenerativen Erkrankungen wie ALS einige Funktionen wiederherstellen kann.

Laura Lewis, PhD, Assistant Professor, Boston University, Department of Biomedical Engineering, Boston, MA

Bildgebende neuronale und Fluiddynamik im schlafenden Gehirn

Schlaf ist sowohl kurz- als auch langfristig von entscheidender Bedeutung für die Gesundheit des Gehirns. Sowohl die neuronale Aktivität als auch die Flüssigkeitsdynamik des Liquor (CSF) ändern sich während des Schlafs, mit unterschiedlichen Konsequenzen – die sensorischen Systeme verschieben sich weg von der Wahrnehmung externer Reize und hin zur Reaktivierung des Gedächtnisses, und der Liquor fließt in das Gehirn und entfernt toxische Proteine, die sich während des Schlafs ansammeln wachen Stunden. Interessanterweise sind die beiden Prozesse eng korreliert. In ihrer Forschung wird Dr. Lewis den Zusammenhang zwischen neuronaler und fluider Dynamik während des Schlafs und deren Zusammenhang mit der Gesundheit des Gehirns untersuchen.

Der Schlüssel zu Dr. Lewis' Forschung ist die Fähigkeit, Patienten während des Schlafs ohne schnelle Augenbewegungen (NREM) zu untersuchen und sowohl die Gehirnaktivität als auch die Flüssigkeitsdynamik in kurzen Zeiträumen zu beobachten. Dazu verwendet Dr. Lewis eine innovative Kombination von EEG mit schneller funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT), die durch einen von ihr entwickelten Algorithmus verbessert wurde, um Rauschen zu eliminieren und es ihr ermöglicht, synchronisierte, präzise neuronale Aktivität und Liquorfluss zu beobachten. Ihre Forschung wird zunächst untersuchen, wie diese langsamen Wellen im Gehirn aktiviert werden und welche neuronalen Netze beteiligt sind, indem sie akustische Reize verwendet, die langsame Wellen verstärken können. Zweitens wird sie den Zusammenhang zwischen diesen langsamen Wellen und dem Liquorfluss untersuchen; Eine Hypothese ist, dass eine verlangsamte neuronale Aktivität den Blutbedarf verringert, wodurch im Wesentlichen CSF in das Gehirn gelangt, wenn das Blut zurückgeht. Mit der kombinierten Bildgebungstechnik wird Dr. Lewis in der Lage sein, den gekoppelten Blutfluss und den Liquorfluss Moment für Moment in 3D im gesamten Gehirn zu beobachten.

Die Implikationen für dieses Zusammenspiel sind tiefgreifend. Während dieser langsamen Wellen wird das neuronale Netzwerk des Gehirns auf eine Weise reorganisiert, die für die Reaktivierung des Gedächtnisses und die kurzfristige Gesundheit des Gehirns entscheidend ist. Der Liquorfluss, der mit den langsamen Wellen verbunden ist, ist wichtig für die langfristige Gesundheit des Gehirns. Das Verständnis der Funktionsweise dieser Systeme wird zukünftigen Schlafforschern helfen zu verstehen, wenn etwas schief geht, was insbesondere bei Studien zu neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer, von Interesse ist, die mit gestörtem langsamen Schlaf in Verbindung gebracht werden können.

Ashok Litwin-Kumar, PhD, Assistant Professor, Department of Neuroscience and Zuckerman Institute, Columbia University, New York, NY

Konnektom-beschränkte Modelle des adaptiven Verhaltens

Mit neuen elektronenmikroskopischen (EM)-Schaltplänen immer komplexerer Nervensysteme stehen Forscher kurz davor, ein tieferes Verständnis dafür zu erlangen, wie diese Systeme zu Verhalten führen. Die Herausforderung: Wie man sich diese riesigen Datensätze, sogenannte Konnektome, zu Nutze macht, die im Fall der Fruchtfliege Zehntausende von Neuronen und Zehntausende von Synapsen umfassen. Diese Aufgabe zu bewältigen ist schwierig, da viele erfolgreiche Ansätze zur Verhaltensmodellierung, einschließlich Techniken, die vom maschinellen Lernen inspiriert sind, Modelle verwenden, die nicht die Realität widerspiegeln, wie Gehirn und Nervensystem verdrahtet sind.

In seiner Forschung zielt Dr. Litwin-Kumar darauf ab, eine Methodik zu entwickeln, um die Welten des Konnektoms und funktionale Verhaltensmodelle zusammenzubringen, indem er Wege entwickelt, um relevante Strukturen innerhalb eines Konnektoms zu identifizieren, die die Verhaltensmodelle einschränken können – zum Beispiel durch die Begrenzung der Modelle, so dass sie nur synaptische Verbindungen verwenden, die physisch im Konnektom vorhanden sind, anstatt physikalisch unmögliche Sprünge zwischen Neuronen zu machen.

Um diesen Ansatz zu testen und zu verfeinern, konzentriert sich Dr. Litwin-Kumar zunächst auf das Konnektom eines Teils des Fruchtfliegengehirns, den sogenannten Pilzkörper, eine gut kartierte Region, die ein Zentrum für assoziatives Lernen ist. Von Kenyon-Zellen empfangene sensorische Inputs werden auf Output-Neuronen projiziert, die Verhaltensweisen wie Annäherungs- oder Vermeidungsreaktionen auslösen. Mithilfe fortschrittlicher Modellierung wird das Team versuchen, Strukturen innerhalb des Konnektoms effizient zu identifizieren, die widerspiegeln, wie Informationen an den Pilzkörper weitergeleitet werden. Dann testen sie Deep-Learning-Modelle, die durch diese Verbindungen eingeschränkt sind, um zu sehen, wie effektiv sie Reaktionen auf Stimuli im Vergleich zu nicht eingeschränkten Modellen vorhersagen. Weitere Tests werden die Rolle von Dopamin-Neuronen beim komplexeren Lernen untersuchen. Zusammengenommen wird diese Forschung die Grundlage für die Verwendung von Konnektomen zunehmender Komplexität zusammen mit Lernmodellen legen, um das Verhalten realer Organismen genauer widerzuspiegeln.

David Schneider, PhD, Assistant Professor, New York University, Center for Neural Science, New York, NY

Koordinatentransformationen im Mauskortex

Eine der vielen bemerkenswerten Fähigkeiten, die in den Gehirnen fortgeschrittener Organismen zu finden sind, ist die Fähigkeit, die Zukunft nicht nur auf langen Zeitskalen, sondern von Moment zu Moment vorherzusagen, indem sie ständig Daten aus sensorischen Eingaben zusammenzählt und aufzeichnet und Vorhersagemodelle basierend auf vergangenen Erfahrungen erstellt. Diese Vorhersagemodelle helfen uns, effektiver in der Welt zu navigieren und mit ihr zu interagieren – und, was ebenso wichtig ist, Abweichungen vom Erwarteten zu erkennen, die ein Zeichen von Gefahr oder Gelegenheit sein könnten. Dr. Schneiders Arbeit konzentriert sich darauf, wie motorische Steuerung und sensorische Regionen des Gehirns auf diese Weise zusammenarbeiten und wird daran arbeiten, herauszufinden, wie das Gehirn lernt und Erinnerungen bildet, die die Grundlage für das Erwartete bilden.

In seinen Experimenten konzentriert sich Dr. Schneider auf einen scheinbar kontraintuitiven Weg, der im Gehirn von Mäusen (und menschlichen Gehirnen) zu finden ist: eine Leitung, die eine motorische Kontrollregion mit einer auditiven Sinnesregion verbindet. Immer wenn eine Bewegung ausgeführt wird, kommunizieren die beiden Regionen auf eine Weise, die dem Hörsystem sagt, dass es den durch diese Bewegung erzeugten Klang ignorieren soll, fast wie ein Fotonegativ, das den Klang auslöscht. In seinen Experimenten werden Mäuse so konditioniert, dass sie ein bestimmtes Geräusch erwarten, wenn sie einen Hebel drücken. Neuronale Aktivität und Verhaltensreaktionen werden aufgezeichnet, wenn das erwartete Geräusch wahrgenommen wird und dann wieder, wenn das Geräusch subtil verändert wird.

Diese Experimente werden dazu beitragen, die Rolle bestimmter Neuronen bei der Antizipation sensorischer Reaktionen zu identifizieren, wie motorische Kontrolle und sensorische Zentren des Gehirns interagieren und wie sich die Bahnen zwischen den motorischen und sensorischen Regionen ändern, wenn ein neuer Klang „erwartet“ wird. Weitere Forschungen werden bestimmte Bahnen im Gehirn blockieren, um ihre Rolle bei der Erstellung von Vorhersagen zu bestimmen, und auch sehen, wie das Gehirn visuelle Eingaben verwendet, um selbst erzeugte Geräusche vorherzusagen. Das Verständnis der Funktionsweise dieser prädiktiven und lernenden Systeme kann bei der zukünftigen Forschung zu einer Reihe von neurologischen Erkrankungen helfen.

Swathi Yadlapalli, PhD, Assistant Professor, University of Michigan Medical School, Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie, Ann Arbor, MI

Zelluläre Mechanismen, die circadiane Rhythmen kontrollieren

Circadiane Uhren – die inneren 24-Stunden-Uhren, die viele der Rhythmen unseres biologischen Systems antreiben, z. B. wenn wir schlafen, aufwachen, wie wir metabolisieren und vieles mehr – sind in fast allen Zellen unseres Körpers zu finden. Aber was genau in einer bestimmten Zelle passiert, um diesen Rhythmus zu erzeugen, ist kaum bekannt. Frühere biochemische und genetische Forschungen hatten entscheidende Proteine identifiziert, die entweder positive oder hemmende Transkriptionsfaktoren mit einer Rolle im circadianen Rhythmus sind, aber nicht genau untersuchten, wie sie in einer lebenden Zelle auf subzellulärer Ebene funktionieren, das biologische Äquivalent zu Teileliste, aber nicht verstehen, wie sie zusammenpassen.

Dr. Yadlapalli hat erstmals innovative Methoden entwickelt, um diese Proteine und deren Interaktion über einen Zeitraum von 24 Stunden in lebenden Zellen von Fruchtfliegen in einer einzelligen, hochauflösenden Visualisierung durchzuführen, und die vorläufigen Ergebnisse haben bereits Unerwartetes gezeigt Einblicke. Insbesondere sammelt sich einer der wichtigsten hemmenden Transkriptionsfaktoren, genannt PER, um Herde zu bilden, die gleichmäßig um die Hülle des Zellkerns verteilt sind und eine Rolle bei der Veränderung der Kernposition von Uhrgenen während des Zyklus spielen. Bisher wurde davon ausgegangen, dass diese Proteine frei schweben oder zufällig verteilt sind. Diese Studien heben eine wichtige neue Regulierungsebene im zirkadianen Uhrensystem hervor.

In einer Reihe von Experimenten wird Dr. Yadlapalli die Mechanismen dieses Prozesses untersuchen – wie sich die Herde bilden und wo sie sich lokalisieren und wie sie die Unterdrückung von taktgesteuerten Genen fördern. Ein besseres Verständnis der Funktionsweise dieser grundlegenden, leistungsstarken zellulären Prozesse, die sich bis hin zum Verhalten und der Gesundheit des gesamten Organismus auswirken, wird einen Ausgangspunkt für die Erforschung vieler Schlaf- und Stoffwechselstörungen sowie neurologischer Erkrankungen sein.