Preisträger

Aparna Bhaduri, Ph.D., Assistenzprofessor für Biologische Chemie und Co-Forschungsleiter Kunal Patel, MD, Neurochirurgie, University of California – Los Angeles, Los Angeles, CA

Charakterisierung des Kontextes: Die Rolle der Mikroumgebung bei der Entstehung menschlicher Glioblastome:

Die Prognose für Menschen mit der Diagnose Glioblastom, einer Form von primärem Hirntumor, hat sich seit Jahrzehnten kaum verändert. Eine Herausforderung besteht darin, dass der Mechanismus, durch den sich Glioblastome entwickeln und ausbreiten, noch nicht gut verstanden ist. Mausmodelle können den Forschern nur begrenzte Informationen liefern, und Studien an aus dem Gehirn entfernten Tumoren zeigen nicht, wie diese gewachsen sind.

Dr. Bhaduris Labor untersucht, wie sich das Gehirn entwickelt und wie bestimmte Zelltypen bei Hirnkrebs reaktiviert werden. Dabei werden Entwicklungsstadien des Gehirns nachgeahmt, die jedoch vom Tumor übernommen werden. In Zusammenarbeit mit Dr. Patel, einem Neurochirurgen, der auf Glioblastomoperationen spezialisiert ist, wird Bhaduris Labor neuartige Ansätze verwenden, um Systeme mit Organoiden aus Stammzelllinien zu entwickeln, die die Umgebung des menschlichen Gehirns genau nachahmen. Anschließend werden Tumorproben, die Patel von chirurgischen Patienten sammelt, implantiert, gezüchtet und untersucht. Patel hat Methoden entwickelt, um die Tumore zu visualisieren, die es ihm ermöglichen, einige der peripheren Zellen zu entfernen, die mit der umgebenden Gehirnsubstanz interagieren, was für die Forschung von besonderem Interesse ist.

Bhaduris Team wird die Verwandtschaftsverhältnisse der Glioblastomzelltypen untersuchen – wie sie sich während des Tumorwachstums verändern und welche Rolle die verschiedenen Zellen im Kern, in der Peripherie oder in irgendeinem anderen Teil des Tumors spielen – und auch untersuchen, wie Tumorzellen mit umgebenden normalen Zellen interagieren. Das Verständnis dieses Zusammenhangs zwischen Entwicklung und Glioblastom und der Interaktion des Tumors mit seiner Umgebung könnte Wege aufzeigen, ihn zu unterbrechen.

Aryn Gittis, Ph.D., Professor, Abteilung für Biowissenschaften, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA

Untersuchung von Schaltkreisen und Mechanismen, die eine dauerhafte Wiederherstellung der Bewegungsfähigkeit bei Mäusen mit Dopaminmangel unterstützen

Das Hauptaugenmerk von Dr. Gittis' Labor liegt auf dem Verständnis, wie neuronale Schaltkreise die Bewegung beim Menschen steuern und wie man diese Schaltkreise nach Verletzungen oder Schäden wieder trainieren kann. Ihre neue Forschung erforscht Möglichkeiten, die Plastizität des Gehirns zu nutzen, um die Auswirkungen des Dopaminmangels – ein Hauptmerkmal der Parkinson-Krankheit – zu mildern und die Bewegungsfunktion mithilfe elektrischer Impulse über längere Zeiträume zu verbessern.

Die tiefe Hirnstimulation, bei der ins Gehirn implantierte Drähte eine konstante, unspezifische elektrische Ladung abgeben, ist seit einiger Zeit zugelassen und wird zur Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Allerdings werden dabei nur die Symptome behandelt, die sofort wieder auftreten, wenn die Ladung abgeschaltet wird. Gittis‘ Labor möchte herausfinden, welche Nervenbahnen genau für die Erholung der Bewegungsabläufe erforderlich sind, wie elektrische Impulse „abgestimmt“ werden können, um nur diese Subpopulationen zu beeinflussen, und wie diese Subpopulationen dazu angeregt werden können, sich im Wesentlichen selbst zu reparieren, wodurch eine länger anhaltende Linderung der Symptome erreicht wird, auch ohne anhaltende Stimulation.

Vorarbeiten sind vielversprechend: Anhand eines Mausmodells mit Dopaminmangel haben Gittis und ihr Team bestimmte Neuronensubpopulationen im Hirnstamm identifiziert, die für die Linderung der Symptome erforderlich sind. Spannenderweise verändert sich die Aktivität der Zellen bei Stimulation mit einem Impuls sorgfältig abgestimmter Elektrizität (anstelle eines konstanten Stromflusses) so, dass sie stundenlang ohne weitere Stimulation eine verbesserte Beweglichkeit aufweisen. Ihre Forschung zielt darauf ab, herauszufinden, ob diese Aktivitätsänderungen dauerhafter gemacht werden können, um die Heilung und Neuverdrahtung neuronaler Schaltkreise einzuleiten.

Thanh Hoang, Ph.D., Assistenzprofessor, Abteilung für Augenheilkunde, Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie, Michigan Neuroscience Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI

In-vivo-Umprogrammierung von Astrozyten in Neuronen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Neuronen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind für die Koordination der Körperfunktionen von entscheidender Bedeutung, sie sind jedoch sehr anfällig für Verletzungen. Bei einer Schädigung können die Auswirkungen irreversibel sein, da sich Neuronen nicht auf natürliche Weise selbst reparieren oder ersetzen. Bei der Parkinson-Krankheit haben dopaminerge Neuronen ihre Funktion verloren, wodurch der Dopaminspiegel im Gehirn sinkt. Aktuelle Behandlungen konzentrieren sich auf die Linderung der Symptome, beispielsweise die Verbesserung der motorischen Kontrolle. Dr. Hoang verfolgt in seiner Forschung einen anderen Ansatz: Er sucht nach Möglichkeiten, endogene Gliazellen im Gehirn in neue Neuronen umzuprogrammieren und so die Funktion des Gehirns wiederherzustellen.

Hoangs Labor hat das Konzept anhand von Netzhautneuronen bewiesen. Anhand eines Mausmodells identifizierte Hoang Gene in Gliazellen der Netzhaut, die als Suppressoren wirken und verhindern, dass sich die Zellen in Neuronen verwandeln. Der gleichzeitige Funktionsverlust dieser vier Gene führte zu einer fast vollständigen Umwandlung dieser Gliazellen in Netzhautneuronen. Seine Forschung zielt darauf ab, festzustellen, ob das gleiche Prinzip auf Astrozyten angewendet werden kann, den am häufigsten vorkommenden Gliazellentyp im ZNS, der den Netzhautgliazellen aus der früheren Forschung seines Labors stark ähnelt.

In seiner neuen Forschung strebt Hoang eine therapeutische Anwendung an. Er arbeitet an der Perfektionierung eines In-vivo-Prozesses zur Hemmung der Suppressoren in den Astrozyten über einen Adeno-assoziierten Virusvektor (AAV). Seine Forschung wird zunächst die Neuronentypen identifizieren, die aus dem Prozess resultieren – es scheinen viele Typen zu entstehen – und dann versuchen zu bestimmen, welche Faktoren erforderlich sind, um speziell die Entwicklung und Reifung dopaminerger Neuronen zu fördern. Diese Arbeit verspricht, die Wissenschaft der Zellneuprogrammierung voranzubringen, mit Auswirkungen auf viele neurologische Erkrankungen zusätzlich zur Parkinson-Krankheit.

Jason Shepherd, Ph.D., Professor, Spencer Fox Eccles School of Medicine, Universität von Utah, Salt Lake City, Utah

Virusähnliche interzelluläre Übertragung von Tau bei der Alzheimer-Krankheit

Jahrelange Forschung hat unser Verständnis der Alzheimer-Krankheit, die durch kognitiven Abbau gekennzeichnet ist, erheblich erweitert, aber über ihre Ursachen und die Ausbreitung der Krankheit im Gehirn ist noch viel zu lernen. Dr. Shepherd und sein Labor konzentrieren sich auf die Rolle von Tau, einem Protein in Gehirnzellen, das mit zunehmendem Alter fehlgefaltet und verknotet werden kann. Es besteht eine starke Korrelation zwischen der Menge an fehlgefaltetem Tau und dem kognitiven Abbau bei der Alzheimer-Krankheit. Um die Zellen zu schützen, muss fehlgefaltetes Tau ausgeschieden werden, bevor es sich bis zu toxischen Mengen ansammelt und zum Zelltod führt. Von Zellen freigesetztes fehlgefaltetes Tau kann jedoch die Tau-Pathologie auf andere Zellen und im gesamten Gehirn ausbreiten.

Wie genau Tau aus Zellen freigesetzt wird, ist unklar, aber dies könnte als „nacktes“ Protein oder verpackt in membranumhüllten extrazellulären Vesikeln (EVs) geschehen. Shepherds Team untersucht diese zweite Möglichkeit nach einer neuen Entdeckung des Labors: Arc, ein neuronales Gen, das für die synaptische Plastizität und Gedächtniskonsolidierung entscheidend ist, könnte sich aus einem alten retrovirusähnlichen Element entwickelt haben und die Fähigkeit behalten haben, EVs zu bilden, indem es virusähnliche Kapside bildet, die Material verpacken und an nahe gelegene Zellen senden. Arc bindet Tau, sodass Arc-EVs auch das fehlgefaltete Tau verbreiten und so zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beitragen könnten.

In seiner neuen Forschung wollen Shepherd und sein Team die molekularen Mechanismen der Tau-Freisetzung in EVs, die Rolle von Arc in der Tau-Pathologie und die Art und Weise verstehen, wie Arc-abhängige Mechanismen zur Tau-Ausbreitung beitragen. Das Verständnis dieser Mechanismen könnte letztendlich zu Therapien führen, die die Ausbreitung von fehlgefaltetem Tau verringern und so den Verlauf der Alzheimer-Krankheitspathologie verändern.

Junjie Guo, Ph.D., Assistenzprofessor für Neurowissenschaften, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Mechanismus und Funktionen der Selbstexonisierung durch wiederholte Expansion bei C9orf72 ALS/FTD

So kompliziert der DNA-Replikationsprozess auch ist, manchmal passieren Fehler. Einige neurologische Erkrankungen sind mit einem bestimmten Fehlertyp namens Nucleotide Repeat Expansion (NRE) verbunden, bei dem ein kurzer DNA-Abschnitt immer wieder in Hunderten oder mehr Kopien wiederholt wird. Wo diese Wiederholungen im Genom auftreten, ist von Bedeutung: Während eines kritischen Schritts der Genexpression, dem RNA-Spleißen, werden nur bestimmte Teile (Exons) der aus der DNA transkribierten RNA zusammengefügt, um die endgültige Boten-RNA zu bilden, während die übrigen RNA-Sequenzen (Introns) zwischen den Exons werden abgebaut.

In einigen Fällen werden Introns mit NREs jedoch nicht abgebaut, sondern schaffen es, die Bildung verschiedener Wiederholungsproteine anzuregen, die für Nervenzellen schädlich sind. Ein bekanntes Beispiel ist ein Intron-NRE innerhalb eines Gens namens C9orf72, das die häufigste genetische Ursache für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit) und frontotemporale Demenz (FTD) ist. Mit seiner Forschung hofft Dr. Guo herauszufinden, wie dieses Intron-NRE das RNA-Spleißen stört und die Produktion toxischer Wiederholungsproteine verursacht.

Guo und sein Team werden zunächst verschiedene NRE-Mutationen testen, um herauszufinden, welche das Spleißmuster ändern können, sodass das Intron dem Abbau entgehen kann. Ihr zweites Ziel besteht darin, die Hypothese zu testen, dass diese Änderungen im Spleißmuster für die C9orf72-NRE-RNA von entscheidender Bedeutung sind, um ihren Export aus dem Zellkern in das Zytoplasma zu steigern und die Bildung toxischer Wiederholungsproteine anzuregen. Schließlich wird ihre Forschung die Möglichkeit untersuchen, dass Unterschiede in der Art und Weise, wie jede Zelle ihre RNAs spleißt, erklären könnten, warum bestimmte Arten von Nervenzellen wie Motoneuronen bei ALS anfälliger sind.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Assistenzprofessor für Neurologie, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA

Neuron-zu-OPC-Synapsen bei adaptiver und maladaptiver Myelinisierung

In ihrer Rolle als auf Epilepsie spezialisierte Kinderärztin sieht Dr. Knowles aus erster Hand, wie diese neurologische Störung (eigentlich eine Ansammlung mehrerer verwandter, aber unterschiedlicher Krankheiten) erlebt wird und wie sie verläuft. Als Neurowissenschaftlerin hat sie die Möglichkeit, dabei zu helfen, das Wie und Warum aufzudecken. Knowles und ihr Team konzentrieren ihre Forschung auf die Rolle der neuronalen Aktivität bei der Myelinisierung bei Patienten mit generalisierter Epilepsie, einer häufigen Form der Krankheit, die durch das Vorhandensein von Anfällen und Abwesenheitsanfällen gekennzeichnet ist.

Myelinisierung ist der Prozess, bei dem die Axone (Vorsprünge) von Neuronen in Myelin eingeschlossen werden, was die Geschwindigkeit der Axonsignalübertragung erhöht und neuronale Netzwerke effizienter macht. Der Prozess umfasst Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs), die sich zu Oligodendrozyten entwickeln können, Zellen, die Myelin produzieren. In früheren Untersuchungen hat Knowles herausgefunden, dass die neuronale Aktivität von Abwesenheitsanfällen die Myelinisierung des Anfallskreislaufs fördert und ihn dadurch effizienter macht. Dies scheint zu einem Anstieg der Häufigkeit und Schwere von Abwesenheitsanfällen zu führen; Als Knowles und ihr Team die Reaktion der OPCs auf neuronale Aktivität blockierten, kam es zu keiner anfallsinduzierten Myelinisierung und die Anfälle schritten nicht fort.

Die neue Forschung von Knowles wird nun untersuchen, wie dies geschieht, und mögliche Ansätze für zukünftige Therapien identifizieren. Ein Ziel besteht darin, die Synapsen von Neuronen zu OPC sowohl in epileptischen als auch in gesunden Mausmodellen zu dokumentieren. Ein zweites Ziel besteht darin, die synaptische Neuronen-zu-OPC-Aktivität und die synaptische Genexpression in gesunden oder epileptischen Mäusen zu vergleichen – insbesondere mit dem Schwerpunkt darauf, wie sich die durch einen Anfall geförderte Myelinisierung von der durch Lernen geförderten unterscheidet. Ein drittes Ziel wird untersuchen, wie sich eine Störung der postsynaptischen Rezeptoren auf Oligodendrozyten auf das Fortschreiten der Epilepsie auswirkt, nicht nur im Hinblick auf Anfälle, sondern auch auf damit verbundene Symptome wie Schlafstörungen und kognitive Beeinträchtigungen, die beide bei von Epilepsie betroffenen Personen häufig auftreten.

Akhila Rajan, Ph.D., Außerordentlicher Professor, Abteilung Grundlagenwissenschaften, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Mitochondriale Signalübertragung zwischen Adipozyten und Gehirn und ihre Auswirkungen auf die Gehirnfunktion

Die Kommunikation zwischen Organen und Gehirn ist entscheidend für das Überleben und die Gesundheit eines Tieres. Signale teilen dem Gehirn mit, wann der Körper mehr Energie benötigt, hungrig ist oder schlafen, sich bewegen oder unzählige andere Aufgaben erledigen muss. Neuere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass Kommunikation mehr als nur Hormone umfassen kann – Materialpakete können auch an Gehirnzellen weitergeleitet werden. Dr. Rajans Forschung konzentriert sich auf das Phänomen, dass Fettzellen (Adipozyten) Teile von Mitochondrien – den Organellen innerhalb der Zellen, die unter anderem Energie erzeugen – an das Gehirn senden, und wie sich dies auf die Gehirnfunktion auswirkt.

Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass das Fliegenmodell, mit dem Rajans Team arbeitet, wenn diese mitochondrialen Teile das Gehirn erreichen, hungriger wird, insbesondere nach zuckerreichen Nahrungsmitteln, was einen Kreislauf aus Fettleibigkeit und weiterem Materialversand fördert. Es gibt einen bekannten Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und einer Reihe neurologischer Störungen, darunter Schlafstörungen und kognitiver Verfall, und diese neue Forschung hofft, diese Zusammenhänge aufzuklären und möglicherweise Angriffspunkte für zukünftige Therapien zu identifizieren.

Mithilfe des Fliegenmodells wollen Rajan und ihr Team herausfinden, wie genau diese Mitochondrienteile Zugang zu Neuronen im Gehirn erhalten, ohne abgebaut zu werden; Was passiert, wenn sich diese Teile der Fettzell-Mitochondrien in neuronale Mitochondrien integrieren, und wie verändert sich insbesondere das Verhalten eines Tieres in Bezug auf Schlaf und Nahrungsaufnahme? und welche Auswirkungen dieser Prozess auf die neuronale Gesundheit insgesamt hat. Die Forschung wird sich sehr präzise genetische Manipulationen zunutze machen, bei denen Rajans Labor überragend ist, interdisziplinäre Erkenntnisse von Mitgliedern des Laborteams einbeziehen und fortschrittliche Kammern für die Physiologie von Insekten verwenden, die es dem Team ermöglichen, Nahrungsaufnahme und Verhaltensänderungen auf einem Niveau zu dokumentieren, das früheren Generationen nicht möglich war von Forschern.

Humsa Venkatesh, Ph.D., Assistenzprofessor für Neurologie, Brigham and Women's Hospital und Harvard Medical School, Boston, MA

Die Neurobiologie des Glioms: Verständnis bösartiger neuronaler Schaltkreise, die das Tumorwachstum steuern

Krebserkrankungen, einschließlich Hirntumoren, werden traditionell auf zellulärer oder molekularer Ebene untersucht. Forscher befassen sich mit Fragen wie der Frage, um welche Subpopulation von Zellen es sich handelt, wie mutieren sie und was können wir mit diesen bösartigen Zellen tun, damit sie ihre Replikation stoppen? Dr. Venkatesh interessiert sich für die Frage, wie das Nervensystem auch an der Krebsentstehung beteiligt ist, und hat bereits herausgefunden, dass Neuronen synaptische Verbindungen zu Krebszellen eingehen.

Venkatesh und ihr Labor untersuchen sowohl primäre als auch sekundäre Hirntumoren, haben jedoch Hinweise darauf, dass diese Ergebnisse auch auf Krebserkrankungen in anderen Körperteilen zutreffen. Die Erkenntnis, dass Tumore mit Neuronen interagieren und nicht nur Nerven abtöten, wie früher angenommen wurde, hat viele Möglichkeiten eröffnet. Diese bösartigen Wucherungen nehmen Signale vom Nervensystem auf, die Informationen an andere Zellen weiterleiten sollen, und interpretieren sie stattdessen neu, um dem Krebs das Wachstum zu veranlassen. Jetzt können Forscher erforschen, wie sie das Nervensystem nutzen können, um bei der Behandlung oder Bewältigung dieser bösartigen Erkrankung zu helfen. Es ist eine aufregende Entwicklung, dass Venkateshs bisherige Arbeit in diesem Bereich bereits zu klinischen Studien geführt hat, in denen bestehende Medikamente, die auf das Nervensystem abzielen, umfunktioniert und für die Krebsbehandlung eingesetzt werden.

Diese neue Forschung geht noch weiter auf das Verständnis der Mechanismen ein, die das durch die Aktivität neuronaler Schaltkreise bedingte Fortschreiten des Glioms steuern. Mithilfe fortschrittlicher neurowissenschaftlicher Technologien und von Patienten gewonnener Zelllinien wird Venkatesh in der Lage sein, die bösartigen neuronalen Netzwerke, die sowohl Neuronen als auch Tumorzellen umfassen und das Krebswachstum beeinflussen, zu modulieren und zu untersuchen. Das Verständnis dieses aktivitätsabhängigen Mechanismus und die Art und Weise, wie er gezielt angegangen werden kann, ohne die gesunde neuronale Funktion zu stören, könnte neue Bereiche der Krebsforschung und neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Assistant Professor of Medicine in Endocrinology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Analyse der Darm-Hirn-Dynamik, die der Anorexie zugrunde liegt

Das Füttern ist das Herzstück des Überlebens eines Tieres, daher überrascht es nicht, dass Darm und Gehirn in ständiger Kommunikation stehen, um eine angemessene Nahrungsaufnahme und ein stabiles Körpergewicht zu koordinieren. Bei einer Entzündung kann dieses System jedoch zusammenbrechen. Eines der Kennzeichen der entzündungsbedingten Anorexie (nicht zu verwechseln mit Anorexia nervosa) ist ein verminderter Appetit, der schwerwiegend genug sein kann, um eine Unterernährung zu verursachen. Aktuelle Therapien – einschließlich intravenös verabreichter Ernährung und Darmernährungssonden – können die Lebensqualität beeinträchtigen und erhebliche Nebenwirkungen haben.

Dr. Beutler zielt darauf ab, fortschrittliche neurale Beobachtungs- und Manipulationstechniken zu verwenden, um die zugrunde liegenden Mechanismen der entzündungsbedingten Anorexie zu analysieren. Beutlers Team wird mithilfe von Calcium-Imaging zeigen, welche Auswirkungen einzelne Zytokine (bei Entzündungen freigesetzte Signale) auf bestimmte Gruppen von ernährungsbedingten Neuronen haben. Ihre Gruppe wird auch modernste genetische Werkzeuge verwenden, um zu versuchen, die unangemessenen „Nicht-Essen“-Signale zu überschreiben, die aus einer schweren Entzündung resultieren. Schließlich wird sie untersuchen, wie spezifische Modelle entzündlicher Erkrankungen die neuronale Reaktion auf die Nährstoffaufnahme verändern.

Beutlers Forschung wird die ersten sein, die diese spezifischen Prozesse in dieser Detailtiefe in einem lebenden Organismus untersuchen. Durch die Identifizierung präziser neurologischer Ziele der Zytokinfreisetzung und der Entschlüsselung, wie dies den Appetit moduliert, hofft Beutler, therapeutische Angriffspunkte für Mangelernährung im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Darüber hinaus zielt ihr Labor darauf ab, einen Fahrplan für die Darm-Hirn-Immun-Signalgebung zu erstellen, der nicht nur für die Behandlung von entzündungsbedingter Anorexie, sondern allgemein für die zukünftige Ernährungs- und Stoffwechselforschung große Auswirkungen haben könnte.

Jeremy Day, Ph.D., Associate Professor, Department of Neurobiology, Heersink School of Medicine, University of Alabama – Birmingham; und Ian Maze, Ph.D., Professor – Abteilungen für Neurowissenschaften und Pharmakologische Wissenschaften, Direktor – Center for Neural Epigenome Engineering, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City

Nutzung der Einzelzell-Epigenomik zur gezielten Manipulation arzneimittelaktivierter Ensembles

Drogensucht ist ein ernstes Problem sowohl für den Einzelnen als auch für die Gesellschaft als Ganzes. Obwohl es umfangreiche Forschungen zum Verständnis und zur Behandlung von Sucht gab, erleiden 60% der Behandelten einen Rückfall. Tatsächlich kann das Verlangen nach Drogen im Laufe der Zeit sogar zunehmen und bei denen, die süchtig geworden sind, auch ohne weitere Drogenexpositionen inkubieren. Dr. Day und Dr. Maze haben sich zum Ziel gesetzt, Sucht auf einer neuen Ebene zu erforschen – sie untersuchen die epigenetischen Auswirkungen des Drogenkonsums auf bestimmte Zellen auf Einzelzellebene und wie diese einen Patienten für einen Rückfall prädisponieren können.

Vorläufige Untersuchungen haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Medikamenten im Laufe der Zeit die Expression von Genen verändert. Im Wesentlichen können Medikamente genetische regulatorische Elemente, die als "Enhancer" bekannt sind, entführen, die bei Aktivierung dazu führen, dass bestimmte Gene in Gehirnzellen exprimiert werden, die das Subjekt motivieren, nach diesen Medikamenten zu suchen. Day und Maze haben ein Projekt entwickelt, um diese Enhancer auf zelltypspezifische Weise zu identifizieren, die durch Kokain – ein gut verstandenes und erforschtes Stimulans – aktiviert (oder nicht zum Schweigen gebracht) werden, und dann virale Vektoren zu erzeugen und in Zellen einzufügen, die nur in das Vorhandensein dieses nicht zum Schweigen gebrachten Verstärkers. Mit dieser Strategie exprimiert der virale Vektor seine Fracht nur in Zellensembles, die von Kokain betroffen sind, und ermöglicht es den Forschern, die betroffenen Zellen optogenetisch oder chemogenetisch zu aktivieren oder zu deaktivieren.

Damit werden Day und Maze die Ensembles dazu bringen, ihre Auswirkungen auf das Drogensuchverhalten in einem Nagetiermodell der freiwilligen Kokain-Selbstverabreichung zu untersuchen. Ihre Arbeit baut auf jüngsten Fortschritten bei der Fähigkeit auf, einzelne Zellen und kleine Zellgruppen anzusprechen, anstatt ganze Populationen von Zellen oder Zelltypen, wie es im Fokus früherer Forschungen stand. Jetzt, da es möglich ist, sich auf die Rolle bestimmter Zellen zu konzentrieren, besteht die Hoffnung, dass bessere Behandlungen entwickelt werden können, die die genetischen Wurzeln von Sucht und Rückfällen angehen, und ohne die negativen Nebenwirkungen der Manipulation größerer, weniger gezielter Populationen von Gehirnzellen.

Stephan Lammel, Ph.D., außerordentlicher Professor für Neurobiologie, University of California – Berkeley

Neurotensin-vermittelte Regulation von hedonischem Ernährungsverhalten und Fettleibigkeit

Das Gehirn ist besessen davon, Nahrung zu finden und zu konsumieren. Wenn kalorienreiches Futter gefunden wird – selten in freier Wildbahn – nehmen Tiere es instinktiv schnell auf. Bei Menschen mit leichtem Zugang zu kalorienreicher Nahrung führt der Instinkt manchmal zu Überessen, Fettleibigkeit und damit verbundenen Gesundheitsproblemen. Untersuchungen haben jedoch auch gezeigt, dass in einigen Fällen der Drang, sich mit kalorienreicher Nahrung zu ernähren, nachlassen kann, wenn diese Nahrung immer verfügbar ist. Dr. Lammel versucht, die neuronalen Prozesse und Hirnregionen zu identifizieren, die an einem solchen Fressverhalten und seiner Regulation beteiligt sind.

Studien im Laufe der Jahre haben die Ernährung mit dem Hypothalamus in Verbindung gebracht, einem alten und tiefen Teil des Gehirns. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass die Belohnungs- und Lustzentren des Gehirns eine Rolle spielen. Lammels vorläufige Forschungen ergaben, dass Verbindungen vom lateralen Nucleus accumbens (NAcLat) zum ventralen Tegmentalbereich (VTA) von zentraler Bedeutung für die hedonistische Ernährung sind. Andere Forschungen identifizierten die Aminosäure Neurotensin (NTS) zusätzlich zu anderen Rollen als eine Rolle bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme.

Lammels Forschung versucht, die Schaltkreise und Rollen der verschiedenen Teile des Gehirns, die Tiere zu hedonistischer Nahrungsaufnahme veranlassen, sowie die Rolle von NTS, die im NAcLat ausgedrückt wird, aufzuzeigen. Die Probanden werden mit einer normalen Diät oder einer kalorienreichen Gelee-Diät präsentiert, und die Aktivität auf dem NAcLat-zu-VTA-Weg wird aufgezeichnet und dem Ernährungsverhalten zugeordnet. Er wird auch Veränderungen im Laufe der Zeit bei längerer Exposition gegenüber hedonistischem Essen verfolgen. Weitere Forschungen werden sich mit Veränderungen der NTS-Präsenz in Zellen befassen und wie sich ihre Präsenz in unterschiedlichen Mengen auf die Zellfunktion auswirkt. Durch das Verständnis der Stoffwechselwege und der molekularen Mechanik bei Ernährung und Fettleibigkeit kann diese Arbeit zu zukünftigen Bemühungen zur Behandlung von Fettleibigkeit beitragen.

Lindsay Schwarz, Ph.D., Assistenzprofessorin für Entwicklungsneurobiologie, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identifizierung von Gehirnschaltkreisen, die Atmung und kognitiven Zustand verbinden

Die Atmung erfolgt bei Tieren automatisch, aber im Gegensatz zu anderen vergleichbar essentiellen Funktionen – Herzschlag, Verdauung usw. – können Tiere die Atmung bewusst steuern. Die Atmung ist auch in zweierlei Hinsicht mit dem emotionalen und mentalen Zustand verbunden: Emotionale Auslöser können Veränderungen in der Atmung verursachen, aber es hat sich auch gezeigt, dass eine bewusste Veränderung der Atmung den Gemütszustand beeinflusst. In ihrer Forschung möchte Dr. Schwarz herausfinden, welche atembezogenen Neuronen selektiv durch physiologische und kognitive Signale aktiviert werden, und die Gehirnregionen kartieren, mit denen sie verbunden sind. Diese Forschung kann sich als hilfreich bei der Untersuchung einer Vielzahl von neurologischen Störungen erweisen, bei denen die Atmung beeinträchtigt ist, wie z. B. plötzlicher Kindstod (SIDS), zentrale Schlafapnoe und Angststörungen.

Schwarz möchte sich die Fortschritte beim neuralen Tagging zunutze machen, um diese Neuronen zu untersuchen, die tief im Hirnstamm lokalisiert sind und traditionell schwer zu isolieren und in vivo aufzuzeichnen waren. Aber mit Aktivitäts-Tagging kann Schwarz die Neuronen identifizieren, die während der angeborenen vs. aktiven Atmung aktiviert werden. Bei letzteren werden die Probanden auf einen stressigen Reiz konditioniert, der sie zum Erstarren bringt und ihre Atmung verändert. Die Forscher können dann die markierten Neuronen untersuchen, um zu identifizieren, welche in den konditionierten Subjekten aktiv waren, und untersuchen, ob sich diese mit Neuronen überschneiden, die während der angeborenen Atmung aktiv sind.

Ein zweites Ziel ist es, die molekulare Identität der atembezogenen Neuronen zu identifizieren, die während der Konditionierung aktiviert wurden, um genauer zu verstehen, welche Zellen Teil des Atmungskreislaufs sind. Nachdem Schwarz diese Neuronen identifiziert hat, wird Schwarz schließlich virale Vektoransätze verwenden, die von anderen Forschern entwickelt wurden, um zu bestimmen, mit welchen Teilen des Gehirns diese aktivierten Zellen verbunden sind. Die Identifizierung der Verbindungen zwischen Gehirnzuständen und Atmung, der Überschneidung von bewussten und unbewussten Atmungskreisläufen und der Verbindung zwischen Atmung und bestimmten Krankheiten kann die Grundlage für bessere Therapien sowie ein umfassenderes Verständnis dafür bilden, wie unsere grundlegendsten Funktionen verdrahtet sind.

Rui Chang, Ph.D., Assistenzprofessor, Abteilungen für Neurowissenschaften sowie für zelluläre und molekulare Physiologie, Yale University School of Medicine

Sreeganga Chandra, Ph.D. Assoziierter Professor, Abteilungen für Neurologie und Neurowissenschaften, Yale University School of Medicine

Vom Darm zum Gehirn: Die Ausbreitung der Parkinson-Krankheit verstehen

Die Parkinson-Krankheit ist eine weithin bekannte, aber immer noch mysteriöse neurologische degenerative Erkrankung, die die Lebensqualität dramatisch beeinträchtigt. Wie genau die Krankheit beginnt, ist unbekannt, aber neuere Forschungen zeigen, dass zumindest einige Parkinson-Fälle aus dem Darm stammen und sich über den Vagusnerv, einen langen, komplexen, facettenreichen Nerv, der viele Organe mit dem Gehirn verbindet, zum Gehirn ausbreiten.

Dr. Chang und Dr. Chandra bringen diese Erkenntnisse über die Ausbreitung von Darm zu Gehirn mit ihrer Forschung auf die nächste Ebene. Ihre ersten beiden Ziele zielen darauf ab, genau zu identifizieren, welche vagalen Neuronenpopulationen Parkinson übertragen und wie der Darm und diese Neuronen interagieren. Das Experiment verwendet ein Mausmodell, Injektionen von Proteinen, die Parkinson induzieren können, und einen neuartigen Prozess, um bestimmte Arten von Neuronen zu markieren und selektiv abzutragen (herunterzufahren). Durch Experimente, bei denen bestimmte Neuronen abgetragen, das Protein eingeführt und die Mäuse auf Parkinson untersucht werden, wird das Team auf bestimmte Kandidaten eingehen. Im dritten Ziel hofft das Team, den Mechanismus aufzudecken, durch den die Krankheit auf molekularer Ebene innerhalb von Neuronen transportiert wird.

Die Forschung ist eine kollaborative, interdisziplinäre Anstrengung, die sich auf Dr. Changs Erfahrung mit der Erforschung des Vagusnervs und des enterischen Systems sowie auf Dr. Chandras Fachwissen über die Parkinson-Krankheit und ihre Pathologie stützt. Es ist zu hoffen, dass mit einem besseren und genaueren Verständnis, wie die Krankheit das Gehirn erreicht, neue Ziele, die weiter vom Gehirn entfernt sind, für eine präzisere Behandlung identifiziert werden können, sodass die Behandlung den Beginn von Parkinson verzögern oder verringern kann, ohne das Gehirn zu schädigen oder Beeinflussung der vielen anderen wichtigen Funktionen des außerordentlich komplexen Vagusnervs oder des enterischen Systems.

Rainbo Hultman, Ph.D., Assistenzprofessor, Abteilung für Molekulare Physiologie und Biophysik, Iowa Neuroscience Institute - Carver College of Medicine, Universität von Iowa

Gehirnweite elektrische Konnektivität bei Migräne: Auf dem Weg zur Entwicklung netzwerkbasierter Therapeutika

Migräne ist eine weit verbreitete, oft schwächende Erkrankung. Es ist komplex und notorisch schwer zu behandeln; Betroffene haben unterschiedliche Symptome, die häufig durch sensorische Überempfindlichkeit ausgelöst werden und Schmerzen, Übelkeit, Sehstörungen und andere Auswirkungen umfassen können. Migräne betrifft mehrere miteinander verbundene Teile des Gehirns, jedoch nicht immer auf die gleiche Weise, und Behandlungen haben oft nicht die gleiche Wirkung von Person zu Person. Dr. Hultmans Forschung schlägt vor, Migräne mit neuen Instrumenten zu untersuchen, um neue Behandlungswege aufzuzeigen.

Die Forschung baut auf der Entdeckung von Elektrofaktoren durch ihr Team auf, Messungen elektrischer Aktivitätsmuster im Gehirn, die an bestimmte Gehirnzustände gebunden sind. Mit Implantaten zur Messung der Gehirnaktivität in Mausmodellen, die sowohl akute als auch chronische Migräne darstellen, wird ihr Team zum ersten Mal im Millisekundenbereich beobachten, welche Teile eines Mausgehirns in welcher Reihenfolge aktiviert werden. Maschinelles Lernen hilft bei der Organisation der gesammelten Daten, und die erstellten Elektomkarten können verwendet werden, um die betroffenen Teile des Gehirns zu identifizieren und wie sich das Elektom im Laufe der Zeit verändert, insbesondere durch das Einsetzen der Chronizität. Das Experiment untersucht auch elektrische Aktivitätsmuster, die an die Verhaltensreaktion gebunden sind. Beispielsweise können die im Gehirn eines Probanden beobachteten elektrischen Signale, die helles Licht vermeiden möchten, eine Möglichkeit bieten, schwerwiegendere Reaktionen auf Migräne vorherzusagen.

Ein zweiter Teil von Dr. Hultmans Forschung wird dann dieselben Werkzeuge verwenden, um zu untersuchen, wie verfügbare Therapeutika und Prophylaktika funktionieren. Elektomfaktoren von Probanden, die mit diesen Therapeutika behandelt wurden, werden gesammelt und mit Kontrollen verglichen, um festzustellen, welche Teile des Gehirns auf welche Weise betroffen sind, und um die Wirkung jedes Therapeutikums / Prophylaxe sowie die Auswirkungen von Kopfschmerzen bei übermäßigem Gebrauch von Medikamenten aufzudecken. A. häufige Nebenwirkungen von Migränepatienten, die versuchen, ihren Zustand zu behandeln.

Gregory Scherrer, Ph.D., außerordentlicher Professor, Abteilung für Zellbiologie und Physiologie, UNC Neuroscience Center, Universität von North Carolina

Aufklärung der neuronalen Grundlagen von Schmerzstörungen: Schaltkreise und neue Therapeutika zur Beendigung der dualen Epidemie von chronischen Schmerzen und Opioidabhängigkeit

Schmerz ist die Art und Weise, wie unser Gehirn potenziell schädliche Reize wahrnimmt, aber es ist keine einzige Erfahrung. Es ist mehrdimensional und beinhaltet die Übertragung von Nerven auf das Rückenmark und das Gehirn, die Verarbeitung des Signals, das Auslösen einer reflexiven Aktion und die anschließende Verfolgung der neuronalen Aktivität, die an Aktionen zur kurzfristigen Linderung des Schmerzes beteiligt ist, sowie komplexe Lernprozesse, um ihn zu vermeiden die Zukunft.

Schmerz ist auch der Kern dessen, was Dr. Scherrer als zwei miteinander verbundene Epidemien ansieht: die Epidemie chronischer Schmerzen, von der rund 116 Millionen Amerikaner betroffen sind, und die Opioid-Epidemie, die aus dem Missbrauch starker und oft süchtig machender Medikamente zur Behandlung resultiert. In seiner Forschung möchte Dr. Scherrer genau herausfinden, wie das Gehirn die unangenehmen Schmerzen codiert. Viele Medikamente versuchen, dieses Gefühl der Unannehmlichkeit zu beeinträchtigen, sind jedoch häufig im Ausland und lösen auch Belohnungs- und Atemkreise aus, was zu Sucht (und damit zu übermäßigem Gebrauch) und Atemstillstand führt, der für opioidbedingte Todesfälle verantwortlich ist.

Das Team von Dr. Scherrer wird eine hirnweite Karte der emotionalen Schmerzkreise erstellen, indem genetische Fallen und Markierungen von durch Schmerz aktivierten Neuronen mit fluoreszierenden Markern verwendet werden. Zweitens werden aktivierte Gehirnzellen abgetrennt und ihr genetischer Code wird sequenziert, wobei nach gemeinsamen Rezeptoren auf den Zellen gesucht wird, die möglicherweise Ziele für Therapeutika sind. Schließlich wird die Forschung Verbindungen in chemischen Bibliotheken untersuchen, die mit einem dieser identifizierten Zielrezeptoren interagieren sollen. die Auswirkungen dieser Verbindungen auf die Unannehmlichkeit von Schmerzen; und ob diese Verbindungen auch das Risiko einer Überbeanspruchung bergen oder das Atmungssystem beeinträchtigen. Letztendlich soll geholfen werden, bessere Wege zu finden, um alle Arten von Schmerzen zu lindern und das Wohlbefinden und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, die davon betroffen sind.