Awardees

Aparna Bhaduri, Ph.D., Profesor asistente de Química Biológica y co-investigador principal. Kunal Patel, MD, Neurocirugía, Universidad de California – Los Ángeles, Los Ángeles, CA

Caracterización del contexto: el papel del microambiente en la configuración del glioblastoma humano:

El pronóstico para las personas diagnosticadas con glioblastoma, una forma de cáncer cerebral primario, ha cambiado muy poco en décadas. Un desafío ha sido que no se comprende bien el mecanismo por el cual el glioblastoma se desarrolla y se propaga. Los modelos de ratón sólo pueden decir mucho a los investigadores, y los estudios de tumores extirpados del cerebro no muestran cómo crecieron.

El laboratorio del Dr. Bhaduri estudia cómo se desarrolla el cerebro y cómo se reactivan ciertos tipos de células en el caso del cáncer de cerebro, imitando etapas del desarrollo del cerebro pero cooptadas por el tumor. En asociación con el Dr. Patel, un neurocirujano especializado en cirugías de glioblastoma, el laboratorio de Bhaduri utilizará enfoques novedosos para crear sistemas utilizando organoides desarrollados a partir de líneas de células madre que imitan fielmente el entorno del cerebro humano y luego implantarán, crecerán y estudiarán muestras de tumores que Patel recolecta de pacientes quirúrgicos. . Patel ha desarrollado formas de visualizar los tumores que le permiten eliminar algunas de las células periféricas que interactúan con la materia cerebral circundante, de particular interés para la investigación.

El equipo de Bhaduri explorará las relaciones de linaje de los tipos de células de glioblastoma (cómo cambian a medida que crece el tumor y las funciones de las diferentes células, ya sea en el centro, la periferia o cualquier parte del tumor) y también observará cómo interactúan las células tumorales. con las células normales circundantes. Comprender este vínculo entre el desarrollo y el glioblastoma, y cómo el tumor interactúa con su entorno, puede revelar formas de alterarlo.

Aryn Gittis, Ph.D., Profesor, Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad Carnegie Mellon, Pittsburgh, PA

Investigación de circuitos y mecanismos que apoyan la recuperación duradera del movimiento en ratones con deficiencia de dopamina

Comprender cómo los circuitos neuronales controlan el movimiento en los humanos y cómo volver a entrenar esos circuitos después de una lesión o daño es el objetivo principal del laboratorio del Dr. Gittis. Su nueva investigación explora formas de aprovechar la plasticidad del cerebro para ayudar a mejorar los efectos del agotamiento de la dopamina (una característica clave de la enfermedad de Parkinson) y mejorar la función del movimiento durante períodos más prolongados mediante impulsos eléctricos.

La estimulación cerebral profunda, en la que cables implantados en el cerebro suministran una carga eléctrica constante e inespecífica, ha sido aprobada y utilizada para ayudar a aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson desde hace algún tiempo. Sin embargo, sólo aborda los síntomas, que reaparecen inmediatamente cuando se apaga la carga. El laboratorio de Gittis tiene como objetivo encontrar exactamente qué vías neuronales se requieren para la recuperación locomotora, cómo se pueden "sintonizar" los pulsos eléctricos para afectar solo a estas subpoblaciones y cómo se puede estimular a estas subpoblaciones para que esencialmente se reparen a sí mismas, ofreciendo un alivio más duradero de los síntomas, incluso sin estimulación continua.

El trabajo preliminar es prometedor: trabajando con un modelo de ratón sin dopamina, Gittis y su equipo han identificado subpoblaciones específicas de neuronas en el tronco del encéfalo necesarias para el alivio de los síntomas. Curiosamente, cuando se estimulan con un pulso de electricidad cuidadosamente sintonizado (en lugar de un flujo constante), la actividad de las células cambia de una manera que resulta en horas de movilidad mejorada sin estimulación adicional. Su investigación tiene como objetivo determinar si estos cambios de actividad pueden hacerse más permanentes para comenzar a sanar y reconectar los circuitos neuronales.

Thanh Hoang, Ph.D., Profesor asistente, Departamento de Oftalmología, Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, Instituto de Neurociencia de Michigan, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI

Reprogramación in vivo de astrocitos en neuronas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Las neuronas del sistema nervioso central (SNC) son cruciales para coordinar las funciones corporales, pero son muy vulnerables a las lesiones. Cuando se dañan, los efectos pueden ser irreversibles ya que las neuronas no se reparan ni reemplazan a sí mismas de forma natural. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas han perdido su función, agotando la dopamina en el cerebro. Los tratamientos actuales se centran en aliviar los síntomas, como mejorar el control motor. El Dr. Hoang está adoptando un enfoque diferente en su investigación: encontrar formas de reprogramar las células gliales endógenas del cerebro en nuevas neuronas, restaurando la función del cerebro.

El laboratorio de Hoang ha demostrado el concepto utilizando neuronas de la retina. Utilizando un modelo de ratón, Hoang identificó genes en las células gliales de la retina que actúan como supresores, impidiendo que las células se transformen en neuronas. La pérdida simultánea de función de esos cuatro genes condujo a una conversión casi completa de esas células gliales en neuronas de la retina. Su investigación tiene como objetivo determinar si el mismo principio se puede aplicar a los astrocitos, el tipo de célula glial más abundante en el SNC, que se parece mucho a la glía retiniana de investigaciones anteriores de su laboratorio.

En su nueva investigación, Hoang pretende alcanzar una aplicación terapéutica. Está trabajando para perfeccionar un proceso in vivo para inhibir los supresores en los astrocitos mediante el vector del virus adenoasociado (AAV). Su investigación identificará primero los tipos de neuronas que resultan del proceso (muchos tipos parecen resultar) y luego buscará determinar qué factores se requieren para promover el desarrollo y la maduración de las neuronas dopaminérgicas específicamente. Este trabajo promete hacer avanzar la ciencia de la reprogramación celular, con implicaciones para muchos trastornos neurológicos además de la enfermedad de Parkinson.

Jason Shepherd, Ph.D., Profesor, Facultad de Medicina Spencer Fox Eccles, Universidad de Utah, Salt Lake City, UT

Transmisión intercelular de Tau similar a un virus en la enfermedad de Alzheimer

Años de investigación han ampliado enormemente nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer, marcada por un deterioro cognitivo, pero aún queda mucho por aprender sobre sus causas y cómo la patología se propaga en el cerebro. El Dr. Shepherd y su laboratorio se centran en el papel de la tau, una proteína presente en las células cerebrales que puede plegarse mal y enredarse con la edad. Existe una fuerte correlación entre la cantidad de tau mal plegada y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Para proteger las células, es necesario expulsar la tau mal plegada antes de que alcance niveles tóxicos y provoque la muerte celular. Sin embargo, la tau mal plegada liberada de las células puede propagar la patología de la tau a otras células y a todo el cerebro.

No está claro exactamente cómo se libera tau de las células, pero esto puede ocurrir como proteína "desnuda" o empaquetada en vesículas extracelulares (EV) envueltas en membranas. El equipo de Shepherd está explorando esta segunda posibilidad luego de un nuevo descubrimiento en el laboratorio: que Arc, un gen neuronal crítico para la plasticidad sináptica y la consolidación de la memoria, puede haber evolucionado a partir de un antiguo elemento similar a un retrovirus y haber conservado la capacidad de formar vehículos eléctricos al producir virus. como cápsides que empaquetan material y lo envían a células cercanas. Arc se une a Tau, por lo que los Arc EV también pueden propagar la Tau mal plegada, contribuyendo a la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

En su nueva investigación, Shepherd y su equipo pretenden comprender los mecanismos moleculares de la liberación de tau en los vehículos eléctricos, el papel de Arc en la patología de tau y cómo los mecanismos dependientes de Arc contribuyen a la propagación de tau. Comprender estos mecanismos puede eventualmente conducir a terapias que reduzcan la propagación de tau mal plegada, cambiando la trayectoria de la patología de la enfermedad de Alzheimer.

Junjie Guo, Ph.D., Profesor asistente de neurociencia, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT

Mecanismo y funciones de autoexonización de expansión repetida en C9orf72 ALS/FTD

Por muy complejo que sea el proceso de replicación del ADN, a veces ocurren errores. Algunas enfermedades neurológicas están relacionadas con un tipo particular de error llamado expansión de repetición de nucleótidos (NRE), en el que un segmento corto de ADN se repite una y otra vez en cientos o más copias. El lugar en el que ocurren estas repeticiones en el genoma es importante: durante un paso crítico en la expresión génica llamado empalme de ARN, solo ciertas partes (exones) del ARN transcrito a partir del ADN se unen para convertirse en el ARN mensajero final, mientras que las secuencias de ARN restantes (intrones) entre exones se descompondrá.

Sin embargo, en algunos casos, los intrones con NRE no se descomponen, pero logran instruir la producción de una variedad de proteínas repetidas que son dañinas para las células nerviosas. Un ejemplo bien conocido es un intrón NRE dentro de un gen llamado C9orf72, que es la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) y demencia frontotemporal (DFT). En su investigación, el Dr. Guo espera descubrir cómo este intrón NRE interrumpe el empalme del ARN y provoca la producción de proteínas repetidas tóxicas.

Guo y su equipo probarán primero una variedad de mutaciones NRE para ver cuáles son capaces de cambiar el patrón de empalme para que el intrón pueda escapar de la degradación. Su segundo objetivo probará la hipótesis de que estos cambios en el patrón de empalme son críticos para que el ARN NRE C9orf72 aumente su exportación desde el núcleo celular al citoplasma e instruya la producción de proteínas repetidas tóxicas. Finalmente, su investigación explorará la posibilidad de que las diferencias entre las formas en que cada célula empalma sus ARN puedan explicar por qué ciertos tipos de células nerviosas, como las neuronas motoras, son más vulnerables en la ELA.

Julieta K. Knowles, MD, PhD, Profesor asistente de Neurología, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Palo Alto, CA

Sinapsis de neurona a OPC en mielinización adaptativa y desadaptativa

En su papel como pediatra especializada en epilepsia, la Dra. Knowles ve de primera mano cómo se experimenta este trastorno neurológico (en realidad, un conjunto de varias enfermedades relacionadas pero distintas) y cómo progresa. Como neurocientífica, tiene la oportunidad de ayudar a descubrir cómo y por qué. Knowles y su equipo están centrando su investigación en el papel de la actividad neuronal en la mielinización en pacientes con epilepsia generalizada, una forma común de la enfermedad que se caracteriza por la presencia de convulsiones y crisis de ausencia.

La mielinización es el proceso mediante el cual los axones (proyecciones) de las neuronas quedan recubiertos de mielina, lo que mejora la velocidad de transmisión de las señales de los axones y hace que las redes neuronales sean más eficientes. El proceso involucra células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) que pueden convertirse en oligodendrocitos, células que producen mielina. En investigaciones anteriores, Knowles descubrió que la actividad neuronal de las crisis de ausencia promueve la mielinización del circuito de las convulsiones, haciéndolo más eficiente. Esto parece conducir a un aumento en la frecuencia y gravedad de las crisis de ausencia; cuando Knowles y su equipo bloquearon la respuesta de las OPC a la actividad neuronal, no se produjo la mielinización inducida por las convulsiones y las convulsiones no progresaron.

La nueva investigación de Knowles ahora explorará cómo sucede esto e identificará posibles enfoques para terapias futuras. Un objetivo será documentar las sinapsis entre neuronas y OPC en modelos de ratones sanos y epilépticos. Un segundo objetivo comparará la actividad sináptica entre neuronas y OPC y la expresión de genes sinápticos en ratones sanos o epilépticos, centrándose específicamente en cómo la mielinización promovida por una convulsión difiere de la promovida por el aprendizaje. Un tercer objetivo explorará cómo la alteración de los receptores postsinápticos de los oligodendrocitos afecta la progresión de la epilepsia, no sólo en términos de convulsiones, sino también de síntomas relacionados, como alteraciones del sueño y deterioro cognitivo, los cuales son comunes en personas afectadas por epilepsia.

Akhila Rajan, Doctor., Profesor asociado, División de Ciencias Básicas, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Señalización mitocondrial adipocito-cerebro y su impacto en la función cerebral

La comunicación entre los órganos y el cerebro es fundamental para la supervivencia y la salud de un animal. Las señales le indican al cerebro cuándo el cuerpo necesita más energía, tiene hambre o necesita dormir, moverse o realizar muchas otras tareas. Pero investigaciones recientes han revelado que la comunicación puede incluir más que hormonas: también se pueden transmitir paquetes de material a las células cerebrales. La investigación del Dr. Rajan se centra en el fenómeno de las células grasas (adipocitos) que envían fragmentos de mitocondrias (los orgánulos dentro de las células que generan energía, entre otras funciones) al cerebro, y cómo eso afecta la función cerebral.

Investigaciones anteriores han descubierto que cuando estos fragmentos mitocondriales llegan al cerebro, hacen que el modelo de mosca con el que trabaja Rajan tenga más hambre, específicamente de alimentos ricos en azúcar, promoviendo un ciclo de obesidad y un mayor envío de material. Existe una correlación conocida entre la obesidad y una variedad de trastornos neurológicos, incluidos los trastornos del sueño y el deterioro cognitivo, y esta nueva investigación espera arrojar luz sobre estos vínculos y potencialmente identificar objetivos para futuras terapias.

Trabajando con el modelo de mosca, Rajan y su equipo pretenden identificar cómo exactamente estos fragmentos de mitocondrias acceden a las neuronas del cerebro sin degradarse; ¿Qué sucede cuando estos fragmentos de mitocondrias de células grasas se integran con las mitocondrias neuronales, específicamente cómo altera el comportamiento de un animal en términos de sueño y alimentación? y qué efecto tiene este proceso en la salud neuronal en general. La investigación aprovechará manipulaciones genéticas muy precisas en las que sobresale el laboratorio de Rajan, involucrará conocimientos interdisciplinarios proporcionados por los miembros del equipo del laboratorio y utilizará cámaras de fisiología avanzada de insectos que permitirán al equipo documentar la alimentación y los cambios de comportamiento a un nivel no disponible para las generaciones anteriores. de investigadores.

Humsa Venkatesh, Doctor., Profesor asistente de Neurología, Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School, Boston, MA

La neurobiología del glioma: comprensión de los circuitos neuronales malignos que instruyen el crecimiento del tumor

Los cánceres, incluidos los tumores cerebrales, se han estudiado tradicionalmente a nivel celular o molecular. Los investigadores están abordando preguntas como qué subpoblación de células está involucrada, cómo mutan y qué podemos hacer con esas células malignas para que dejen de replicarse. El Dr. Venkatesh está interesado en observar cómo el sistema nervioso también participa en la progresión del cáncer y ya ha descubierto que las neuronas forman conexiones sinápticas con las células cancerosas.

Venkatesh y su laboratorio están estudiando tumores cerebrales primarios y secundarios, pero tienen evidencia de que estos hallazgos se aplican a cánceres en otras partes del cuerpo. La idea de que los tumores interactúan con las neuronas, y no simplemente matan los nervios como se pensaba, ha abierto muchas posibilidades. Estos crecimientos malignos reciben señales del sistema nervioso destinadas a transmitir información a otras células y, en cambio, las reinterpretan para indicarle al cáncer que crezca. Ahora los investigadores pueden explorar cómo aprovechar el sistema nervioso para ayudar a tratar o controlar esta enfermedad maligna. En un avance interesante, el trabajo previo de Venkatesh en este espacio ya ha dado lugar a ensayos clínicos que reutilizan medicamentos existentes dirigidos al sistema nervioso y los aplican al tratamiento del cáncer.

Esta nueva investigación va aún más allá en la comprensión de los mecanismos que rigen la progresión del glioma impulsada por la actividad del circuito neuronal. Utilizando tecnologías neurocientíficas avanzadas y líneas celulares derivadas de pacientes, Venkatesh podrá modular y estudiar las redes neuronales malignas, que abarcan tanto neuronas como células tumorales, que influyen en el crecimiento del cáncer. Comprender este mecanismo dependiente de la actividad y cómo abordarlo sin alterar la función neuronal saludable podría abrir nuevos campos de investigación del cáncer y nuevas oportunidades terapéuticas.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Profesor Asistente de Medicina en Endocrinología, Facultad de Medicina Feinberg, Universidad Northwestern, Chicago, IL

Diseccionando la dinámica intestino-cerebral subyacente a la anorexia

La alimentación es el núcleo de la supervivencia de un animal, por lo que no sorprende que el intestino y el cerebro estén en comunicación constante para coordinar la ingesta adecuada de alimentos y el peso corporal estable. Sin embargo, en presencia de inflamación, este sistema puede fallar. Una de las características de la anorexia asociada a la inflamación (que no debe confundirse con la anorexia nerviosa) es la disminución del apetito, que puede ser lo suficientemente grave como para causar desnutrición. Las terapias actuales, incluida la nutrición por vía intravenosa y las sondas de alimentación intestinal, pueden reducir la calidad de vida y tener consecuencias colaterales importantes.

El Dr. Beutler tiene como objetivo utilizar técnicas avanzadas de manipulación y observación neuronal para analizar los mecanismos subyacentes implicados en la anorexia asociada a la inflamación. El equipo de Beutler utilizará imágenes de calcio para revelar los efectos que tienen las citocinas individuales (señales liberadas durante la inflamación) en grupos específicos de neuronas relacionadas con la alimentación. Su grupo también utilizará herramientas genéticas de vanguardia para tratar de anular las señales inapropiadas de "no comer" que resultan de una inflamación severa. Finalmente, estudiará cómo los modelos específicos de enfermedades inflamatorias cambian la respuesta neuronal a la ingesta de nutrientes.

La investigación de Beutler será la primera en estudiar estos procesos específicos a este nivel de detalle en un organismo vivo. Al identificar objetivos neurológicos precisos de liberación de citocinas y descifrar cómo modula el apetito, Beutler espera identificar objetivos terapéuticos para la desnutrición asociada con enfermedades inflamatorias. Además, su laboratorio tiene como objetivo crear una hoja de ruta de la señalización inmune intestino-cerebro que puede tener importantes implicaciones no solo para el tratamiento de la anorexia mediada por inflamación, sino en general para la investigación futura de la alimentación y el metabolismo.

jeremy díaPh.D. Profesor asociado, Departamento de Neurobiología, Facultad de Medicina Heersink, Universidad de Alabama - Birmingham; y ian laberinto, Doctor., Profesor - Departamentos de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas, Director - Centro de Ingeniería del Epigenoma Neural, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Ciudad de Nueva York

Aprovechamiento de la epigenómica unicelular para la manipulación dirigida de conjuntos activados por fármacos

La adicción a las drogas es un problema grave tanto para las personas como para la sociedad en su conjunto. Si bien se han realizado importantes investigaciones para comprender y tratar la adicción, el 60% de los tratados sufrirán una recaída. De hecho, el ansia por las drogas puede aumentar con el tiempo, incubándose en aquellos que han sido adictos incluso sin más exposiciones a las drogas. El Dr. Day y el Dr. Maze tienen como objetivo investigar la adicción a un nuevo nivel: profundizar en los efectos epigenéticos del uso de drogas en células específicas a nivel de una sola célula, y cómo estos pueden predisponer a un sujeto a una recaída.

La investigación preliminar ha demostrado que la exposición a las drogas a lo largo del tiempo altera la forma en que se expresan los genes. En esencia, los medicamentos pueden secuestrar elementos reguladores genéticos conocidos como "potenciadores", que cuando se activan hacen que ciertos genes se expresen en las células cerebrales que motivan al sujeto a buscar estos medicamentos. Day y Maze han diseñado un proyecto para identificar estos potenciadores de una manera específica de tipo celular que son activados (o no silenciados) por la cocaína, un estimulante bien entendido e investigado, y luego crear e insertar vectores virales en células que solo se activarán en la presencia de ese potenciador sin silenciar. Con esta estrategia, el vector viral expresará su carga solo en conjuntos celulares que se ven afectados por la cocaína y permitirá a los investigadores activar o desactivar optogenética o quimiogenéticamente las células afectadas.

Con esto, Day y Maze perturbarán a los conjuntos para investigar sus efectos sobre el comportamiento de búsqueda de drogas en un modelo de roedor de autoadministración voluntaria de cocaína. Su trabajo se basa en avances recientes en la capacidad de apuntar a células individuales y pequeños grupos de células, en lugar de poblaciones enteras de células o tipos de células, como ha sido el foco de investigaciones anteriores. Ahora que es posible centrarse en el papel que desempeñan las células específicas, la esperanza es que se puedan desarrollar mejores tratamientos que aborden las raíces genéticas de la adicción y la recaída, y sin los efectos secundarios negativos de manipular poblaciones de células cerebrales más grandes y menos específicas.

Stephan Lammel, Ph.D., Profesor Asociado de Neurobiología, Universidad de California - Berkeley

Regulación mediada por neurotensina de la conducta de alimentación hedónica y la obesidad

El cerebro está obsesionado con encontrar y consumir alimentos. Cuando se encuentran alimentos ricos en calorías, poco comunes en la naturaleza, los animales los consumirán instintivamente rápidamente. Para los humanos con fácil acceso a alimentos ricos en calorías, el instinto a veces conduce a comer en exceso, a la obesidad y a problemas de salud relacionados. Pero la investigación también ha demostrado que, en algunos casos, el impulso de alimentarse con alimentos ricos en calorías puede disminuir cuando dichos alimentos siempre están disponibles. El Dr. Lammel busca identificar los procesos neuronales y las regiones cerebrales involucradas en tal comportamiento de alimentación y su regulación.

Los estudios a lo largo de los años han relacionado la alimentación con el hipotálamo, una parte antigua y profunda del cerebro. Sin embargo, la evidencia también apunta a un papel para los centros de recompensa y placer del cerebro. La investigación preliminar de Lammel encontró que los vínculos desde el núcleo accumbens lateral (NAcLat) hasta el área tegmental ventral (VTA) son fundamentales para la alimentación hedonista; la activación de ese vínculo condujo optogenéticamente a una mayor alimentación con alimentos ricos en calorías, pero no con alimentos regulares. Otra investigación identificó al aminoácido neurotensina (NTS) como un actor en la regulación de la alimentación, además de otras funciones.

La investigación de Lammel busca trazar los circuitos y las funciones de las diversas partes del cerebro que llevan a los animales a comer de forma hedonista, así como la función de NTS, que se expresa en NAcLat. A los sujetos se les presenta una dieta normal o una dieta de gelatina rica en calorías, y la actividad en la vía NAcLat-to-VTA se registra y se asigna a los comportamientos alimentarios. También hará un seguimiento de los cambios a lo largo del tiempo con una exposición prolongada a alimentos hedonistas. La investigación adicional analizará los cambios en la presencia de NTS en las células y cómo su presencia en diferentes cantidades afecta la función celular. Al comprender las vías y la mecánica molecular involucradas en la alimentación y la obesidad, este trabajo puede contribuir a futuros esfuerzos para ayudar a controlar la obesidad.

Lindsay Schwarz, Ph.D., profesor asistente en neurobiología del desarrollo, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identificar los circuitos cerebrales que conectan la respiración y el estado cognitivo.

La respiración es automática en los animales, pero a diferencia de otras funciones esenciales comparables (latidos del corazón, digestión, etc.), los animales pueden controlar conscientemente la respiración. La respiración también está vinculada al estado emocional y mental de una manera bidireccional: los desencadenantes emocionales pueden causar cambios en la respiración, pero también se ha demostrado que el cambio consciente de la respiración influye en el estado de ánimo. En su investigación, la Dra. Schwarz tiene como objetivo identificar qué neuronas relacionadas con la respiración se activan selectivamente por señales fisiológicas y cognitivas y mapear las regiones del cerebro con las que se conectan. Esta investigación puede resultar útil para estudiar una variedad de trastornos neurológicos en los que se ve afectada la respiración, como el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL), la apnea central del sueño y los trastornos de ansiedad.

Schwarz tiene como objetivo aprovechar los avances en el etiquetado neuronal para estudiar estas neuronas que, ubicadas en lo profundo del tallo cerebral, tradicionalmente han sido difíciles de aislar y registrar in vivo. Pero con el etiquetado de actividad, Schwarz puede identificar las neuronas activadas durante la respiración innata frente a la activa. Para estos últimos, los sujetos están condicionados a un estímulo estresante que les provoca congelarse y alterar su respiración. Luego, los investigadores pueden examinar las neuronas etiquetadas para identificar cuáles estaban activas en los sujetos condicionados y analizar si estas se superponen con las neuronas activas durante la respiración innata.

Un segundo objetivo es identificar la identidad molecular de las neuronas relacionadas con la respiración que se activaron durante el acondicionamiento para comprender con mayor precisión qué células forman parte del circuito respiratorio. Finalmente, habiendo identificado esas neuronas, Schwarz utilizará enfoques de vectores virales desarrollados por otros investigadores para determinar a qué partes del cerebro se conectan esas células activadas. Identificar los vínculos entre los estados cerebrales y la respiración, la superposición de los circuitos respiratorios conscientes e inconscientes y la conexión entre la respiración y ciertas enfermedades pueden sentar las bases para mejores terapias, así como una comprensión más completa de cómo están conectadas nuestras funciones más fundamentales.

Rui Chang, Ph.D., Profesor Asistente, Departamentos de Neurociencia y de Fisiología Celular y Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

Sreeganga Chandra, Doctor. Profesor asociado, Departamentos de Neurología y Neurociencia, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

Del intestino al cerebro: comprensión de la propagación de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica degenerativa ampliamente conocida pero aún misteriosa que afecta drásticamente la calidad de vida. Se desconoce exactamente cómo se inicia la enfermedad, pero investigaciones recientes indican que al menos algunos casos de Parkinson se originan en el intestino y se propagan al cerebro a través del nervio vago, un nervio largo, complejo y multifacético que conecta muchos órganos al cerebro.

El Dr. Chang y el Dr. Chandra están llevando este conocimiento de la propagación del intestino al cerebro al siguiente nivel con su investigación. Sus dos primeros objetivos buscan identificar exactamente qué poblaciones de neuronas vagales transmiten el Parkinson y el proceso por el cual el intestino y estas neuronas interactúan. El experimento utiliza un modelo de ratón, inyecciones de proteínas que pueden inducir la enfermedad de Parkinson y un nuevo proceso para marcar y eliminar selectivamente (apagar) tipos específicos de neuronas. A través de experimentos en los que se extirpan ciertas neuronas, se introduce la proteína y se examina a los ratones para detectar la enfermedad de Parkinson, el equipo se centrará en candidatos específicos. En el tercer objetivo, el equipo espera descubrir el mecanismo por el cual la enfermedad se transporta a nivel molecular dentro de las neuronas.

La investigación es un esfuerzo colaborativo e interdisciplinario que se basa en la experiencia del Dr. Chang en la investigación del nervio vago y el sistema entérico y en la experiencia del Dr. Chandra en la enfermedad de Parkinson y su patología. Se espera que con una comprensión mejor y más precisa de cómo la enfermedad llega al cerebro, se puedan identificar nuevos objetivos más alejados del cerebro para el tratamiento que sean más precisos, lo que permitirá que el tratamiento retrase o disminuya la aparición del Parkinson sin dañar el cerebro o afectando las muchas otras funciones importantes del nervio vago extraordinariamente complejo o del sistema entérico.

Rainbo Hultman, Ph.D., Profesor Asistente, Departamento de Fisiología Molecular y Biofísica, Instituto de Neurociencia de Iowa - Facultad de Medicina Carver, Universidad de Iowa

Conectividad eléctrica en todo el cerebro en la migraña: hacia el desarrollo de terapias basadas en redes

La migraña es un trastorno generalizado, a menudo debilitante. Es complejo y muy difícil de tratar; los pacientes tienen diferentes síntomas, a menudo desencadenados por hipersensibilidad sensorial, que pueden incluir dolor, náuseas, discapacidad visual y otros efectos. La migraña afecta a múltiples partes interconectadas del cerebro, pero no siempre de la misma manera, y los tratamientos a menudo no tienen el mismo efecto de persona a persona. La investigación del Dr. Hultman propone examinar las migrañas utilizando nuevas herramientas con el objetivo de iluminar nuevos caminos para el tratamiento.

La investigación se basa en el descubrimiento de su equipo de factores de electoma, mediciones de patrones de actividad eléctrica en el cerebro vinculados a estados cerebrales específicos. Usando implantes para medir la actividad cerebral en modelos de ratón que representan tanto la migraña aguda como la crónica, su equipo observará qué partes del cerebro de un ratón se activan y en qué secuencia en una escala de milisegundos por primera vez. El aprendizaje automático ayudará a organizar los datos recopilados, y los mapas de electoma creados se pueden usar para ayudar a identificar las partes del cerebro afectadas y cómo cambia el electoma con el tiempo, particularmente a través del inicio de la cronicidad. El experimento también examina los patrones de actividad eléctrica relacionados con la respuesta conductual; por ejemplo, las señales eléctricas observadas en el cerebro de un sujeto que busca evitar las luces brillantes pueden ofrecer una forma de predecir respuestas más graves a la migraña.

Una segunda parte de la investigación del Dr. Hultman utilizará las mismas herramientas para analizar cómo funcionan los tratamientos y profilácticos disponibles. Los factores de electoma de los sujetos tratados con estas terapias se recopilarán y compararán con los controles para identificar qué partes del cerebro se ven afectadas y de qué manera, ayudando a revelar el efecto de cada terapia / profiláctica, así como los efectos del dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, un efecto secundario común experimentado por las personas que padecen migraña que buscan controlar su condición.

Gregory Scherrer, Ph.D., Profesor Asociado, Departamento de Biología Celular y Fisiología, Centro de Neurociencia UNC, Universidad de Carolina del Norte

Elucidar la base neural del dolor desagradable: circuitos y nuevas terapias para poner fin a la doble epidemia de dolor crónico y adicción a los opioides

El dolor es la forma en que nuestro cerebro percibe los estímulos potencialmente dañinos, pero no es una experiencia única. Es multidimensional, involucra transmisiones de los nervios a la médula espinal y el cerebro, procesamiento de la señal, activación de la acción reflexiva y luego seguimiento de la actividad neuronal involucrada en acciones para aliviar el dolor a corto plazo y procesos de aprendizaje complejos para evitarlo en el futuro.

El dolor también está en el centro de lo que el Dr. Scherrer ve como dos epidemias interrelacionadas: la epidemia de dolor crónico, que afecta a unos 116 millones de estadounidenses, y la epidemia de opioides que resulta del uso indebido de drogas poderosas y a menudo adictivas para tratarlo. En su investigación, el Dr. Scherrer busca descubrir exactamente cómo el cerebro codifica lo desagradable del dolor. Muchas drogas buscan afectar esa sensación de malestar, pero a menudo son demasiado amplias y también activan los circuitos de recompensa y respiración, lo que lleva a la adicción (y, por extensión, al uso excesivo) y al cierre respiratorio responsable de las muertes relacionadas con los opioides.

El equipo del Dr. Scherrer generará un mapa de los circuitos emocionales del dolor en todo el cerebro utilizando la captura genética y el etiquetado de neuronas activadas por el dolor con marcadores fluorescentes. En segundo lugar, se separarán las células cerebrales activadas y se secuenciará su código genético, en busca de receptores comunes en esas células que puedan ser objetivos de la terapéutica. Finalmente, la investigación investigará compuestos en bibliotecas químicas diseñadas para interactuar con cualquiera de esos receptores objetivo identificados; los efectos que esos compuestos tienen sobre el malestar del dolor; y si estos compuestos también conllevan riesgo de uso excesivo o afectan el sistema respiratorio. En última instancia, la intención es ayudar a encontrar mejores formas de aliviar todo tipo de dolor y mejorar el bienestar y la calidad de vida de los pacientes que lo experimentan.