Le Fonds de dotation McKnight pour les neurosciences a sélectionné quatre projets pour recevoir les prix 2023 de neurobiologie des troubles cérébraux. Les subventions totaliseront 1,2 million de $ pour la recherche sur la biologie des maladies cérébrales, chaque projet recevant 100 000 $ par an au cours de chacune des trois prochaines années, pour un total de 300 000 $ financés par projet.
Les prix Neurobiologie des troubles cérébraux (NBD) soutiennent la recherche innovante menée par des scientifiques américains qui étudient les mécanismes biologiques des troubles neurologiques et psychiatriques. Les prix encouragent les applications collaboratives et interdisciplinaires qui pourraient potentiellement conduire à des découvertes en laboratoire sur le cerveau et le système nerveux et donc à des diagnostics et des thérapies pour améliorer la santé humaine.
Un autre domaine d’intérêt est la contribution de l’environnement aux troubles cérébraux. Le stress environnemental au début de la vie est un puissant facteur favorisant les troubles neurologiques et psychiatriques ultérieurs. Des études montrent que les communautés de couleur sont plus exposées à ces facteurs de stress, qui vont de l'environnement (par exemple le climat, la nutrition, l'exposition aux produits chimiques, la pollution) au social (par exemple la famille, l'éducation, le logement, la pauvreté). D’un point de vue clinique, comprendre comment les facteurs environnementaux contribuent aux maladies cérébrales est essentiel pour développer des thérapies efficaces.
« Le groupe de lauréats du prix McKnight en neurobiologie des troubles cérébraux de cette année est à l'avant-garde de la recherche sur le cerveau et a déjà fait des découvertes étonnantes », a déclaré Ming Guo, MD, Ph.D., président du comité des prix et professeur en neurologie et pharmacologie à École de médecine UCLA David Geffen. « Le travail qu’ils accomplissent a le potentiel de mener à des traitements contre la SLA, l’épilepsie, l’obésité et le cancer du cerveau, des maladies dévastatrices qui touchent des millions de personnes dans le monde. »
Les prix s'inspirent des intérêts de William L. McKnight, qui a fondé la Fondation McKnight en 1953 et souhaitait soutenir la recherche sur les maladies cérébrales. Sa fille, Virginia McKnight Binger, et le conseil d'administration de la McKnight Foundation ont créé le programme de neurosciences McKnight en son honneur en 1977.
Plusieurs prix sont décernés chaque année. Les quatre lauréats de cette année sont :
Professeur adjoint de neurosciences, Faculté de médecine de l'Université de Yale, New Haven, CT
Mécanisme et fonctions d'auto-exonisation à expansion répétée dans C9orf72 ALS/FTD
Professeur adjoint de neurologie, Faculté de médecine de l'Université Stanford, Palo Alto, Californie
Synapses neurone à OPC dans la myélinisation adaptative et inadaptée
Professeur agrégé, Division des sciences fondamentales, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Signalisation mitochondriale adipocytes-cerveau et ses impacts sur la fonction cérébrale
Professeur adjoint de neurologie, Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA
La neurobiologie du gliome : comprendre les circuits neuronaux malins qui déterminent la croissance tumorale
Avec 164 lettres d'intention reçues cette année, les prix sont très compétitifs. Un comité composé d'éminents scientifiques examine les lettres et invite quelques chercheurs sélectionnés à soumettre des propositions complètes. Outre le Dr Guo, le comité comprend Sue Ackerman, Ph.D., Université de Californie, San Diego ; Susanne Ahmari, MD, Ph.D., École de médecine de l'Université de Pittsburgh ; Andre´ Fenton, Ph.D., Université de New York ; Tom Lloyd, MD, Ph.D., Faculté de médecine Johns Hopkins ; et Harry Orr, Ph.D., Université du Minnesota.
La date limite pour les lettres d'intention pour le Prix 2024 est le 1er novembre 2023.
À propos du Fonds de dotation McKnight pour les neurosciences
Le fonds de dotation McKnight pour les neurosciences est une organisation indépendante financée uniquement par la fondation McKnight de Minneapolis, dans le Minnesota, et dirigée par un conseil composé d’éminents neuroscientifiques du pays. La Fondation McKnight soutient la recherche en neurosciences depuis 1977. La Fondation a créé le Fonds de dotation en 1986 afin de concrétiser l’une des intentions du fondateur William L. McKnight (1887-1978), l’un des premiers dirigeants de la société 3M.
En plus des prix de neurobiologie des troubles cérébraux, le Fonds de dotation offre également un financement annuel par le biais des McKnight Scholar Awards, soutenant les neuroscientifiques dans les premiers stades de leur carrière de chercheur.
Prix de neurobiologie des troubles cérébraux
Junjie Guo, Ph.D.., professeur adjoint de neurosciences, faculté de médecine de l'université de Yale, New Haven, CT
Mécanisme et fonctions d'auto-exonisation à expansion répétée dans C9orf72 ALS/FTD
Aussi complexe que soit le processus de réplication de l’ADN, des erreurs se produisent parfois. Certaines maladies neurologiques sont liées à un type particulier d’erreur appelé expansion de répétition nucléotidique (NRE), dans laquelle un court segment d’ADN est répété encore et encore en centaines de copies ou plus. L'endroit où ces répétitions se produisent dans le génome est important : au cours d'une étape critique de l'expression des gènes appelée épissage de l'ARN, seuls certains morceaux (exons) de l'ARN transcrit à partir de l'ADN sont réunis pour devenir l'ARN messager final, tandis que les séquences d'ARN restantes (introns) entre les exons sera décomposé.
Cependant, dans certains cas, les introns contenant des NRE ne sont pas décomposés, mais parviennent à instruire la fabrication d'une variété de protéines répétées nocives pour les cellules nerveuses. Un exemple bien connu est un intron NRE dans un gène appelé C9orf72, qui est la cause génétique la plus courante de la sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Lou Gehrig) et de la démence frontotemporale (FTD). Dans ses recherches, le Dr Guo espère découvrir comment cet intron NRE perturbe l’épissage de l’ARN et provoque la production de protéines répétées toxiques.
Guo et son équipe testeront d'abord une variété de mutations NRE pour voir lesquelles sont capables de modifier le modèle d'épissage afin que l'intron puisse échapper à la dégradation. Leur deuxième objectif consistera à tester l'hypothèse selon laquelle ces changements dans le modèle d'épissage sont essentiels pour que l'ARN C9orf72 NRE augmente son exportation du noyau cellulaire vers le cytoplasme et commande la fabrication de protéines répétées toxiques. Enfin, leurs recherches exploreront la possibilité que les différences entre les façons dont chaque cellule épisse ses ARN pourraient expliquer pourquoi certains types de cellules nerveuses, comme les motoneurones, sont plus vulnérables dans la SLA.
Juliet K. Knowles, MD, PhD, Professeur adjoint de neurologie, Faculté de médecine de l'Université Stanford, Palo Alto, Californie
Synapses neurone à OPC dans la myélinisation adaptative et inadaptée
Dans son rôle de clinicienne pédiatrique spécialisée en épilepsie, la Dre Knowles voit par elle-même comment ce trouble neurologique (en fait un ensemble de plusieurs maladies liées mais distinctes) est vécu et comment il progresse. En tant que neuroscientifique, elle a l’opportunité de contribuer à découvrir le comment et le pourquoi. Knowles et son équipe concentrent leurs recherches sur le rôle de l'activité neuronale dans la myélinisation chez les patients atteints d'épilepsie généralisée, une forme courante de la maladie caractérisée par la présence de convulsions et de crises d'absence.
La myélinisation est le processus par lequel les axones (projections) des neurones sont enveloppés dans la myéline, ce qui améliore la vitesse de transmission du signal axonal et rend les réseaux neuronaux plus efficaces. Le processus implique des cellules progénitrices d’oligodendrocytes (OPC) qui peuvent se développer en oligodendrocytes, des cellules qui produisent de la myéline. Dans des recherches antérieures, Knowles a découvert que l'activité neuronale des crises d'absence favorise la myélinisation du circuit des crises, le rendant ainsi plus efficace. Cela semble entraîner une augmentation de la fréquence et de la gravité des crises d'absence ; Lorsque Knowles et son équipe ont bloqué la réponse des OPC à l'activité neuronale, la myélinisation induite par les crises ne s'est pas produite et les crises n'ont pas progressé.
Les nouvelles recherches de Knowles vont maintenant explorer comment cela se produit et identifier des approches possibles pour de futures thérapies. L'un des objectifs sera de documenter le neurone vers les synapses OPC dans des modèles de souris épileptiques et saines. Un deuxième objectif consistera à comparer l’activité synaptique neurone-OPC et l’expression des gènes synaptiques chez des souris saines ou épileptiques – en se concentrant spécifiquement sur la façon dont la myélinisation favorisée par une crise diffère de celle favorisée par l’apprentissage. Un troisième objectif explorera comment la perturbation des récepteurs post-synaptiques sur les oligodendrocytes affecte la progression de l'épilepsie, non seulement en termes de convulsions, mais aussi de symptômes associés tels que des troubles du sommeil et des troubles cognitifs, tous deux courants chez les personnes atteintes d'épilepsie.
Akhila Rajan, Doctorat., Professeur agrégé, Division des sciences fondamentales, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Signalisation mitochondriale adipocytes-cerveau et ses impacts sur la fonction cérébrale
La communication entre les organes et le cerveau est essentielle à la survie et à la santé d'un animal. Les signaux indiquent au cerveau quand le corps a besoin de plus d’énergie, a faim ou a besoin de dormir, de bouger ou d’effectuer d’innombrables autres tâches. Mais des recherches récentes ont révélé que la communication peut inclure bien plus que les hormones : des paquets de matériel peuvent également être transmis aux cellules du cerveau. Les recherches du Dr Rajan portent sur le phénomène des cellules graisseuses (adipocytes) qui envoient des morceaux de mitochondries – les organites des cellules qui génèrent de l'énergie, entre autres rôles – au cerveau, et sur la manière dont cela affecte le fonctionnement cérébral.
Des recherches antérieures ont montré que lorsque ces fragments mitochondriaux atteignent le cerveau, le modèle de mouche avec lequel l'équipe de Rajan travaille est plus affamé, en particulier pour les aliments riches en sucre, favorisant ainsi un cycle d'obésité et un envoi ultérieur de matière. Il existe une corrélation connue entre l’obésité et une série de troubles neurologiques, notamment les troubles du sommeil et le déclin cognitif, et cette nouvelle recherche espère faire la lumière sur ces liens et potentiellement identifier des cibles pour de futures thérapies.
En travaillant avec le modèle de mouche, Rajan et son équipe visent à identifier comment exactement ces morceaux de mitochondries accèdent aux neurones du cerveau sans être dégradés ; que se passe-t-il lorsque ces morceaux de mitochondries de cellules graisseuses s'intègrent aux mitochondries neuronales, en particulier comment cela modifie le comportement d'un animal en termes de sommeil et d'alimentation ; et quel effet ce processus a sur la santé neuronale en général. La recherche tirera parti de manipulations génétiques très précises dans lesquelles le laboratoire de Rajan excelle, impliquera des informations interdisciplinaires fournies par les membres de l'équipe du laboratoire et utilisera des chambres avancées de physiologie des insectes qui permettront à l'équipe de documenter l'alimentation et les changements de comportement à un niveau inaccessible aux générations précédentes. de chercheurs.
Humsa Venkatesh, Doctorat., Professeur adjoint de neurologie, Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA
La neurobiologie du gliome : comprendre les circuits neuronaux malins qui déterminent la croissance tumorale
Les cancers, y compris les tumeurs cérébrales, sont traditionnellement étudiés au niveau cellulaire ou moléculaire. Les chercheurs se posent des questions telles que : quelle sous-population de cellules est impliquée, comment mutent-elles et que pouvons-nous faire à ces cellules malignes pour les empêcher de se répliquer ? Le Dr Venkatesh s'intéresse à la façon dont le système nerveux est également impliqué dans la progression du cancer et a déjà découvert que les neurones forment des connexions synaptiques avec les cellules cancéreuses.
Venkatesh et son laboratoire étudient les tumeurs cérébrales primaires et secondaires, mais ont la preuve que ces résultats s'appliquent aux cancers d'autres parties du corps. L’idée selon laquelle les tumeurs interagissent avec les neurones, et ne tuent pas seulement les nerfs comme on le pensait autrefois, a ouvert de nombreuses possibilités. Ces excroissances malignes reçoivent des signaux du système nerveux destinés à transmettre des informations à d'autres cellules et les réinterprètent pour ordonner au cancer de se développer. Les chercheurs peuvent désormais explorer comment exploiter le système nerveux pour aider à traiter ou à gérer cette maladie maligne. Dans le cadre d'un développement passionnant, les travaux antérieurs de Venkatesh dans ce domaine ont déjà conduit à des essais cliniques qui réutilisent des médicaments existants ciblant le système nerveux et les appliquent au traitement du cancer.
Cette nouvelle recherche va encore plus loin dans la compréhension des mécanismes régissant la progression des gliomes induite par l’activité des circuits neuronaux. Grâce à des technologies avancées en neurosciences et à des lignées cellulaires dérivées de patients, Venkatesh sera capable de moduler et d'étudier les réseaux neuronaux malins, englobant à la fois les neurones et les cellules tumorales, qui influencent la croissance du cancer. Comprendre ce mécanisme dépendant de l’activité et comment le cibler sans perturber la fonction neuronale saine pourrait ouvrir de nouveaux domaines de recherche sur le cancer et de nouvelles opportunités thérapeutiques.
