Boursiers

Aparna Bhaduri, Ph.D., professeur adjoint, chimie biologique et co-chercheur principal Kunal Patel, MD, Neurochirurgie, Université de Californie – Los Angeles, Los Angeles, Californie

Caractériser le contexte : le rôle du microenvironnement dans la formation du glioblastome humain :

Le pronostic des personnes atteintes d’un glioblastome, une forme de cancer primitif du cerveau, a très peu changé depuis des décennies. L’un des défis réside dans le fait que le mécanisme par lequel le glioblastome se développe et se propage est mal compris. Les modèles de souris ne peuvent pas en dire beaucoup aux chercheurs, et les études sur les tumeurs retirées du cerveau ne montrent pas comment elles se sont développées.

Le laboratoire du Dr Bhaduri étudie comment le cerveau se développe et comment certains types de cellules sont réactivés dans le cas d'un cancer du cerveau, imitant les étapes du développement cérébral mais cooptées par la tumeur. En partenariat avec le Dr Patel, neurochirurgien spécialisé dans les chirurgies du glioblastome, le laboratoire de Bhaduri utilisera de nouvelles approches pour créer des systèmes utilisant des organoïdes développés à partir de lignées de cellules souches qui imitent étroitement l'environnement du cerveau humain, puis implanter, cultiver et étudier des échantillons de tumeurs que Patel collecte auprès de patients chirurgicaux. . Patel a développé des moyens de visualiser les tumeurs qui lui permettent d'éliminer certaines des cellules périphériques qui interagissent avec la matière cérébrale environnante, ce qui présente un intérêt particulier pour la recherche.

L'équipe de Bhaduri explorera les relations de lignée des types de cellules de glioblastome – comment elles changent à mesure que la tumeur se développe et les rôles des différentes cellules, que ce soit au centre, à la périphérie ou dans n'importe quelle partie de la tumeur – et examinera également comment les cellules tumorales interagissent. avec les cellules normales environnantes. Comprendre ce lien entre le développement et le glioblastome et la manière dont la tumeur interagit avec son environnement pourrait révéler des moyens de le perturber.

Aryn Gittis, Ph.D., Professeur, Département des sciences biologiques, Université Carnegie Mellon, Pittsburgh, Pennsylvanie

Étude des circuits et des mécanismes qui favorisent la récupération durable du mouvement chez les souris appauvries en dopamine

Comprendre comment les circuits neuronaux contrôlent le mouvement chez les humains et comment recycler ces circuits après une blessure ou un dommage est au cœur du laboratoire du Dr Gittis. Ses nouvelles recherches explorent les moyens d'exploiter la plasticité du cerveau pour aider à atténuer les effets de la déplétion en dopamine – une caractéristique clé de la maladie de Parkinson – et à améliorer la fonction de mouvement pendant de plus longues périodes à l'aide d'impulsions électriques.

La stimulation cérébrale profonde, dans laquelle des fils implantés dans le cerveau délivrent une charge électrique constante et non spécifique, est approuvée et utilisée depuis un certain temps pour aider à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson. Cependant, il ne traite que les symptômes, qui réapparaissent immédiatement lorsque la charge est éteinte. Le laboratoire de Gittis vise à découvrir exactement quelles voies neuronales sont nécessaires à la récupération locomotrice, comment les impulsions électriques peuvent être « réglées » pour affecter uniquement ces sous-populations et comment ces sous-populations peuvent être stimulées pour se réparer elles-mêmes, offrant un soulagement plus durable des symptômes, même sans stimulation continue.

Les travaux préliminaires sont prometteurs : en travaillant avec un modèle de souris appauvri en dopamine, Gittis et son équipe ont identifié des sous-populations spécifiques de neurones dans le tronc cérébral nécessaires au soulagement des symptômes. Chose passionnante, lorsqu'elles sont stimulées par une impulsion électrique soigneusement réglée (plutôt qu'un flux constant), l'activité des cellules est modifiée de manière à se traduire par des heures de mobilité améliorée sans autre stimulation. Ses recherches visent à déterminer si ces changements d’activité peuvent être rendus plus permanents pour amorcer la guérison et le recâblage des circuits neuronaux.

Thanh Hoàng, Ph.D., Professeur adjoint, Département d'ophtalmologie, Département de biologie cellulaire et du développement, Michigan Neuroscience Institute, Université du Michigan, Ann Arbor, MI

Reprogrammation in vivo des astrocytes en neurones pour traiter la maladie de Parkinson

Les neurones du système nerveux central (SNC) sont essentiels à la coordination des fonctions corporelles, mais ils sont très vulnérables aux blessures. Lorsqu’ils sont endommagés, les effets peuvent être irréversibles puisque les neurones ne se réparent ni ne se remplacent naturellement. Dans la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques ont perdu leur fonction, réduisant ainsi la dopamine dans le cerveau. Les traitements actuels se concentrent sur le soulagement des symptômes tels que l’amélioration du contrôle moteur. Le Dr Hoang adopte une approche différente dans ses recherches : trouver des moyens de reprogrammer les cellules gliales endogènes du cerveau en de nouveaux neurones, rétablissant ainsi la fonction du cerveau.

Le laboratoire de Hoang a prouvé le concept en utilisant des neurones rétiniens. À l’aide d’un modèle murin, Hoang a identifié des gènes dans les cellules gliales rétiniennes qui agissent comme suppresseurs, empêchant les cellules de se transformer en neurones. La perte simultanée de la fonction de ces quatre gènes a conduit à une conversion presque complète de ces cellules gliales en neurones rétiniens. Ses recherches visent à déterminer si le même principe peut être appliqué aux astrocytes, le type de cellule gliale le plus abondant dans le SNC, qui ressemble beaucoup à la glie rétinienne issue des recherches précédentes de son laboratoire.

Dans ses nouvelles recherches, Hoang vise une application thérapeutique. Il travaille à perfectionner un processus in vivo pour inhiber les suppresseurs dans les astrocytes via un vecteur de virus adéno-associé (AAV). Ses recherches consisteront d’abord à identifier les types de neurones qui résultent de ce processus – de nombreux types semblent en résulter – puis à déterminer quels facteurs sont nécessaires pour favoriser le développement et la maturation des neurones dopaminergiques en particulier. Ces travaux promettent de faire progresser la science de la reprogrammation cellulaire, avec des implications pour de nombreux troubles neurologiques en plus de la maladie de Parkinson.

Jason Shepherd, Ph.D., Professeur, École de médecine Spencer Fox Eccles, Université de l'Utah, Salt Lake City, UT

Transmission intercellulaire de type virus de Tau dans la maladie d'Alzheimer

Des années de recherche ont considérablement élargi notre compréhension de la maladie d'Alzheimer, marquée par un déclin cognitif, mais il reste encore beaucoup à apprendre sur ses causes et sur la façon dont la pathologie se propage dans le cerveau. Le Dr Shepherd et son laboratoire se concentrent sur le rôle de la protéine tau, une protéine présente dans les cellules cérébrales qui peut se replier et s'emmêler avec l'âge. Il existe une forte corrélation entre la quantité de protéine tau mal repliée et le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer. Pour protéger les cellules, la protéine tau mal repliée doit être expulsée avant d’atteindre des niveaux toxiques et de provoquer la mort cellulaire. Cependant, la protéine tau mal repliée libérée par les cellules peut propager la pathologie tau à d’autres cellules et à travers le cerveau.

On ne sait pas exactement comment la protéine Tau est libérée des cellules, mais cela peut se produire sous forme de protéine « nue » ou conditionnée dans des vésicules extracellulaires (VE) enveloppées dans une membrane. L'équipe de Shepherd explore cette deuxième possibilité suite à une nouvelle découverte du laboratoire : Arc, un gène neuronal essentiel à la plasticité synaptique et à la consolidation de la mémoire, aurait pu évoluer à partir d'un ancien élément de type rétrovirus et conserver la capacité de former des véhicules électriques en fabriquant des virus. comme les capsides qui emballent le matériel et l’envoient aux cellules voisines. Arc lie Tau, de sorte que les Arc EV peuvent également propager le Tau mal replié, contribuant ainsi à la progression de la maladie d'Alzheimer.

Dans sa nouvelle recherche, Shepherd et son équipe visent à comprendre les mécanismes moléculaires de la libération de la protéine Tau dans les véhicules électriques, le rôle de l'Arc dans la pathologie de la protéine Tau et la manière dont les mécanismes dépendants de l'Arc contribuent à la propagation de la protéine Tau. Comprendre ces mécanismes pourrait éventuellement conduire à des thérapies réduisant la propagation de la protéine tau mal repliée, modifiant ainsi la trajectoire de la pathologie de la maladie d'Alzheimer.

Junjie Guo, Ph.D., Professeur adjoint de neurosciences, Faculté de médecine de l'Université de Yale, New Haven, CT

Mécanisme et fonctions d'auto-exonisation à expansion répétée dans C9orf72 ALS/FTD

Aussi complexe que soit le processus de réplication de l’ADN, des erreurs se produisent parfois. Certaines maladies neurologiques sont liées à un type particulier d’erreur appelé expansion de répétition nucléotidique (NRE), dans laquelle un court segment d’ADN est répété encore et encore en centaines de copies ou plus. L'endroit où ces répétitions se produisent dans le génome est important : au cours d'une étape critique de l'expression des gènes appelée épissage de l'ARN, seuls certains morceaux (exons) de l'ARN transcrit à partir de l'ADN sont réunis pour devenir l'ARN messager final, tandis que les séquences d'ARN restantes (introns) entre les exons sera décomposé.

Cependant, dans certains cas, les introns contenant des NRE ne sont pas décomposés, mais parviennent à instruire la fabrication d'une variété de protéines répétées nocives pour les cellules nerveuses. Un exemple bien connu est un intron NRE dans un gène appelé C9orf72, qui est la cause génétique la plus courante de la sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Lou Gehrig) et de la démence frontotemporale (FTD). Dans ses recherches, le Dr Guo espère découvrir comment cet intron NRE perturbe l’épissage de l’ARN et provoque la production de protéines répétées toxiques.

Guo et son équipe testeront d'abord une variété de mutations NRE pour voir lesquelles sont capables de modifier le modèle d'épissage afin que l'intron puisse échapper à la dégradation. Leur deuxième objectif consistera à tester l'hypothèse selon laquelle ces changements dans le modèle d'épissage sont essentiels pour que l'ARN C9orf72 NRE augmente son exportation du noyau cellulaire vers le cytoplasme et commande la fabrication de protéines répétées toxiques. Enfin, leurs recherches exploreront la possibilité que les différences entre les façons dont chaque cellule épisse ses ARN pourraient expliquer pourquoi certains types de cellules nerveuses, comme les motoneurones, sont plus vulnérables dans la SLA.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Professeur adjoint de neurologie, Faculté de médecine de l'Université Stanford, Palo Alto, Californie

Synapses neurone à OPC dans la myélinisation adaptative et inadaptée

Dans son rôle de clinicienne pédiatrique spécialisée en épilepsie, la Dre Knowles voit par elle-même comment ce trouble neurologique (en fait un ensemble de plusieurs maladies liées mais distinctes) est vécu et comment il progresse. En tant que neuroscientifique, elle a l’opportunité de contribuer à découvrir le comment et le pourquoi. Knowles et son équipe concentrent leurs recherches sur le rôle de l'activité neuronale dans la myélinisation chez les patients atteints d'épilepsie généralisée, une forme courante de la maladie caractérisée par la présence de convulsions et de crises d'absence.

La myélinisation est le processus par lequel les axones (projections) des neurones sont enveloppés dans la myéline, ce qui améliore la vitesse de transmission du signal axonal et rend les réseaux neuronaux plus efficaces. Le processus implique des cellules progénitrices d’oligodendrocytes (OPC) qui peuvent se développer en oligodendrocytes, des cellules qui produisent de la myéline. Dans des recherches antérieures, Knowles a découvert que l'activité neuronale des crises d'absence favorise la myélinisation du circuit des crises, le rendant ainsi plus efficace. Cela semble entraîner une augmentation de la fréquence et de la gravité des crises d'absence ; Lorsque Knowles et son équipe ont bloqué la réponse des OPC à l'activité neuronale, la myélinisation induite par les crises ne s'est pas produite et les crises n'ont pas progressé.

Les nouvelles recherches de Knowles vont maintenant explorer comment cela se produit et identifier des approches possibles pour de futures thérapies. L'un des objectifs sera de documenter le neurone vers les synapses OPC dans des modèles de souris épileptiques et saines. Un deuxième objectif consistera à comparer l’activité synaptique neurone-OPC et l’expression des gènes synaptiques chez des souris saines ou épileptiques – en se concentrant spécifiquement sur la façon dont la myélinisation favorisée par une crise diffère de celle favorisée par l’apprentissage. Un troisième objectif explorera comment la perturbation des récepteurs post-synaptiques sur les oligodendrocytes affecte la progression de l'épilepsie, non seulement en termes de convulsions, mais aussi de symptômes associés tels que des troubles du sommeil et des troubles cognitifs, tous deux courants chez les personnes atteintes d'épilepsie.

Akhila Rajan, Doctorat., Professeur agrégé, Division des sciences fondamentales, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Signalisation mitochondriale adipocytes-cerveau et ses impacts sur la fonction cérébrale

La communication entre les organes et le cerveau est essentielle à la survie et à la santé d'un animal. Les signaux indiquent au cerveau quand le corps a besoin de plus d’énergie, a faim ou a besoin de dormir, de bouger ou d’effectuer d’innombrables autres tâches. Mais des recherches récentes ont révélé que la communication peut inclure bien plus que les hormones : des paquets de matériel peuvent également être transmis aux cellules du cerveau. Les recherches du Dr Rajan portent sur le phénomène des cellules graisseuses (adipocytes) qui envoient des morceaux de mitochondries – les organites des cellules qui génèrent de l'énergie, entre autres rôles – au cerveau, et sur la manière dont cela affecte le fonctionnement cérébral.

Des recherches antérieures ont montré que lorsque ces fragments mitochondriaux atteignent le cerveau, le modèle de mouche avec lequel l'équipe de Rajan travaille est plus affamé, en particulier pour les aliments riches en sucre, favorisant ainsi un cycle d'obésité et un envoi ultérieur de matière. Il existe une corrélation connue entre l’obésité et une série de troubles neurologiques, notamment les troubles du sommeil et le déclin cognitif, et cette nouvelle recherche espère faire la lumière sur ces liens et potentiellement identifier des cibles pour de futures thérapies.

En travaillant avec le modèle de mouche, Rajan et son équipe visent à identifier comment exactement ces morceaux de mitochondries accèdent aux neurones du cerveau sans être dégradés ; que se passe-t-il lorsque ces morceaux de mitochondries de cellules graisseuses s'intègrent aux mitochondries neuronales, en particulier comment cela modifie le comportement d'un animal en termes de sommeil et d'alimentation ; et quel effet ce processus a sur la santé neuronale en général. La recherche tirera parti de manipulations génétiques très précises dans lesquelles le laboratoire de Rajan excelle, impliquera des informations interdisciplinaires fournies par les membres de l'équipe du laboratoire et utilisera des chambres avancées de physiologie des insectes qui permettront à l'équipe de documenter l'alimentation et les changements de comportement à un niveau inaccessible aux générations précédentes. de chercheurs.

Humsa Venkatesh, Doctorat., Professeur adjoint de neurologie, Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA

La neurobiologie du gliome : comprendre les circuits neuronaux malins qui déterminent la croissance tumorale

Les cancers, y compris les tumeurs cérébrales, sont traditionnellement étudiés au niveau cellulaire ou moléculaire. Les chercheurs se posent des questions telles que : quelle sous-population de cellules est impliquée, comment mutent-elles et que pouvons-nous faire à ces cellules malignes pour les empêcher de se répliquer ? Le Dr Venkatesh s'intéresse à la façon dont le système nerveux est également impliqué dans la progression du cancer et a déjà découvert que les neurones forment des connexions synaptiques avec les cellules cancéreuses.

Venkatesh et son laboratoire étudient les tumeurs cérébrales primaires et secondaires, mais ont la preuve que ces résultats s'appliquent aux cancers d'autres parties du corps. L’idée selon laquelle les tumeurs interagissent avec les neurones, et ne tuent pas seulement les nerfs comme on le pensait autrefois, a ouvert de nombreuses possibilités. Ces excroissances malignes reçoivent des signaux du système nerveux destinés à transmettre des informations à d'autres cellules et les réinterprètent pour ordonner au cancer de se développer. Les chercheurs peuvent désormais explorer comment exploiter le système nerveux pour aider à traiter ou à gérer cette maladie maligne. Dans le cadre d'un développement passionnant, les travaux antérieurs de Venkatesh dans ce domaine ont déjà conduit à des essais cliniques qui réutilisent des médicaments existants ciblant le système nerveux et les appliquent au traitement du cancer.

Cette nouvelle recherche va encore plus loin dans la compréhension des mécanismes régissant la progression des gliomes induite par l’activité des circuits neuronaux. Grâce à des technologies avancées en neurosciences et à des lignées cellulaires dérivées de patients, Venkatesh sera capable de moduler et d'étudier les réseaux neuronaux malins, englobant à la fois les neurones et les cellules tumorales, qui influencent la croissance du cancer. Comprendre ce mécanisme dépendant de l’activité et comment le cibler sans perturber la fonction neuronale saine pourrait ouvrir de nouveaux domaines de recherche sur le cancer et de nouvelles opportunités thérapeutiques.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., professeur adjoint de médecine en endocrinologie, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Disséquer la dynamique intestin-cerveau sous-jacente à l'anorexie

L'alimentation est au cœur même de la survie d'un animal, il n'est donc pas surprenant que l'intestin et le cerveau soient en communication constante pour coordonner un apport alimentaire approprié et un poids corporel stable. Cependant, en présence d'inflammation, ce système peut se détériorer. L'une des caractéristiques de l'anorexie associée à l'inflammation (à ne pas confondre avec l'anorexie mentale) est la diminution de l'appétit, qui peut être suffisamment grave pour provoquer une malnutrition. Les thérapies actuelles – y compris la nutrition par voie intraveineuse et les sondes d'alimentation intestinales – peuvent réduire la qualité de vie et avoir des conséquences collatérales importantes.

Le Dr Beutler vise à utiliser des techniques avancées d'observation et de manipulation neuronales pour disséquer les mécanismes sous-jacents impliqués dans l'anorexie associée à l'inflammation. L'équipe de Beutler utilisera l'imagerie calcique pour révéler les effets des cytokines individuelles (signaux libérés pendant l'inflammation) sur des groupes spécifiques de neurones liés à l'alimentation. Son groupe utilisera également des outils génétiques de pointe pour tenter de contourner les signaux inappropriés « ne pas manger » qui résultent d'une inflammation grave. Enfin, elle étudiera comment des modèles spécifiques de maladies inflammatoires modifient la réponse neuronale à l'apport en nutriments.

Les recherches de Beutler seront les premières à étudier ces processus spécifiques à ce niveau de détail dans un organisme vivant. En identifiant des cibles neurologiques précises de la libération de cytokines et en déchiffrant comment cela module l'appétit, Beutler espère identifier des cibles thérapeutiques pour la malnutrition associée aux maladies inflammatoires. De plus, son laboratoire vise à créer une feuille de route de la signalisation immunitaire intestin-cerveau qui pourrait avoir des implications majeures non seulement pour le traitement de l'anorexie à médiation inflammatoire, mais plus largement pour les futures recherches sur l'alimentation et le métabolisme.

Jérémy jour, Ph.D., Professeur agrégé, Département de neurobiologie, École de médecine Heersink, Université d'Alabama – Birmingham ; et Ian Maze, Doctorat., Professeur – Départements de neurosciences et de sciences pharmacologiques, Directeur – Centre d'ingénierie de l'épigénome neuronal, Icahn School of Medicine à Mount Sinai, New York City

Tirer parti de l'épigénomique unicellulaire pour une manipulation ciblée d'ensembles activés par des médicaments

La toxicomanie est un problème grave tant pour les individus que pour la société dans son ensemble. Bien qu'il y ait eu des recherches importantes sur la compréhension et le traitement de la toxicomanie, 60% des personnes traitées subiront une rechute. En fait, l'envie de drogue peut en fait augmenter avec le temps, incubant chez ceux qui ont été dépendants même sans autre exposition à la drogue. Le Dr Day et le Dr Maze visent à étudier la toxicomanie à un nouveau niveau – en explorant les effets épigénétiques de la consommation de drogues sur des cellules spécifiques au niveau d'une seule cellule, et comment celles-ci peuvent prédisposer un sujet à une rechute.

Des recherches préliminaires ont montré que l'exposition aux médicaments au fil du temps modifie la façon dont les gènes sont exprimés. Essentiellement, les médicaments peuvent détourner des éléments de régulation génétique connus sous le nom d'« activateurs », qui, lorsqu'ils sont activés, provoquent l'expression de certains gènes dans les cellules du cerveau qui motivent le sujet à rechercher ces médicaments. Day et Maze ont conçu un projet pour identifier ces activateurs d'une manière spécifique au type cellulaire qui sont activés (ou non réduits au silence) par la cocaïne - un stimulant bien compris et recherché - puis créer et insérer des vecteurs viraux dans des cellules qui ne deviendront actives que dans la présence de cet amplificateur non silencieux. En utilisant cette stratégie, le vecteur viral exprimera sa cargaison uniquement dans des ensembles cellulaires affectés par la cocaïne et permettra aux chercheurs d'activer ou de désactiver de manière optogénétique ou chimiogénétique les cellules affectées.

Avec cela, Day et Maze perturberont les ensembles pour étudier leurs effets sur le comportement de recherche de drogue dans un modèle de rongeur d'auto-administration volontaire de cocaïne. Leurs travaux s'appuient sur des avancées récentes dans la capacité de cibler des cellules individuelles et de petits groupes de cellules, plutôt que des populations entières de cellules ou de types cellulaires, comme cela a été l'objet de recherches antérieures. Maintenant qu'il est possible de se concentrer sur le rôle joué par des cellules spécifiques, l'espoir est que de meilleurs traitements puissent être développés qui s'attaquent aux racines génétiques de la dépendance et des rechutes, et sans les effets secondaires négatifs de la manipulation de populations de cellules cérébrales plus grandes et moins ciblées.

Stéphane Lammel, Ph.D., professeur agrégé de neurobiologie, Université de Californie – Berkeley

Régulation médiée par la neurotensine du comportement alimentaire hédonique et de l'obésité

Le cerveau est obsédé par la recherche et la consommation de nourriture. Lorsque de la nourriture riche en calories est trouvée – rare dans la nature – les animaux la consomment instinctivement rapidement. Pour les humains ayant un accès facile à des aliments riches en calories, l'instinct conduit parfois à une suralimentation, à l'obésité et à des problèmes de santé connexes. Mais la recherche a également montré que dans certains cas, la volonté de se nourrir d'aliments riches en calories peut diminuer lorsque ces aliments sont toujours disponibles. Le Dr Lammel cherche à identifier les processus neuronaux et les régions cérébrales impliqués dans un tel comportement alimentaire et sa régulation.

Au fil des ans, des études ont établi un lien entre l'alimentation et l'hypothalamus, une partie ancienne et profonde du cerveau. Cependant, les preuves indiquent également un rôle pour les centres de récompense et de plaisir du cerveau. Les recherches préliminaires de Lammel ont révélé que les liens du noyau latéral accumbens (NAcLat) à l'aire tegmentale ventrale (VTA) sont essentiels à l'alimentation hédoniste - l'activation de ce lien conduit de manière optogénétique à une alimentation accrue d'aliments riches en calories, mais pas d'aliments réguliers. D'autres recherches ont identifié l'acide aminé neurotensine (NTS) comme un acteur de la régulation de l'alimentation, en plus d'autres rôles.

Les recherches de Lammel visent à cartographier les circuits et les rôles des différentes parties du cerveau qui conduisent les animaux à manger de manière hédoniste ainsi que le rôle du NTS, qui est exprimé dans le NAcLat. Les sujets reçoivent un régime normal ou un régime de gelée riche en calories, et l'activité sur la voie NAcLat-à-VTA est enregistrée et mappée sur les comportements alimentaires. Il suivra également les changements au fil du temps avec une exposition prolongée à la nourriture hédoniste. D'autres recherches examineront les changements dans la présence du NTS dans les cellules et comment sa présence en différentes quantités affecte la fonction cellulaire. En comprenant les voies et les mécanismes moléculaires impliqués dans l'alimentation et l'obésité, ce travail peut contribuer aux efforts futurs pour aider à gérer l'obésité.

Lindsay Schwarz, Ph.D., professeur adjoint en neurobiologie du développement, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identifier les circuits cérébraux qui relient la respiration et l'état cognitif

La respiration est automatique chez les animaux, mais contrairement à d'autres fonctions essentielles comparables – rythme cardiaque, digestion, etc. – les animaux peuvent contrôler consciemment la respiration. La respiration est également liée à l'état émotionnel et mental d'une manière bidirectionnelle : les déclencheurs émotionnels peuvent provoquer des changements dans la respiration, mais il a également été démontré que changer consciemment la respiration influence l'état d'esprit. Dans ses recherches, le Dr Schwarz vise à identifier les neurones liés à la respiration qui sont activés sélectivement par des signaux physiologiques et cognitifs et à cartographier les régions cérébrales avec lesquelles ils se connectent. Cette recherche peut s'avérer utile pour étudier une variété de troubles neurologiques où la respiration est affectée, tels que le syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN), l'apnée centrale du sommeil et les troubles anxieux.

Schwarz vise à tirer parti des progrès du marquage neuronal pour étudier ces neurones qui, situés profondément dans le tronc cérébral, ont traditionnellement été difficiles à isoler et à enregistrer in vivo. Mais avec le marquage d'activité, Schwarz peut identifier les neurones activés pendant la respiration innée par rapport à la respiration active. Pour ces derniers, les sujets sont conditionnés à un stimulus stressant qui les fait geler et altérer leur respiration. Les chercheurs peuvent ensuite examiner les neurones marqués pour identifier ceux qui étaient actifs chez les sujets conditionnés et déterminer s'ils se chevauchent avec les neurones actifs pendant la respiration innée.

Un deuxième objectif est d'identifier l'identité moléculaire des neurones liés à la respiration qui ont été activés lors du conditionnement pour comprendre plus précisément quelles cellules font partie du circuit respiratoire. Enfin, après avoir identifié ces neurones, Schwarz utilisera des approches de vecteurs viraux développées par d'autres chercheurs pour déterminer à quelles parties du cerveau ces cellules activées se connectent. L'identification des liens entre les états cérébraux et la respiration, le chevauchement des circuits respiratoires conscients et inconscients et le lien entre la respiration et certaines maladies peuvent jeter les bases de meilleures thérapies ainsi qu'une meilleure compréhension de la façon dont nos fonctions les plus fondamentales sont câblées.

Rui Chang, Ph.D., professeur adjoint, départements de neurosciences et de physiologie cellulaire et moléculaire, École de médecine de l'Université de Yale

Sreeganga Chandra, Ph.D. Professeur agrégé, départements de neurologie et de neurosciences, École de médecine de l'Université de Yale

De l'intestin au cerveau: comprendre la propagation de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative neurologique largement connue mais toujours mystérieuse qui affecte considérablement la qualité de vie. On ne sait pas exactement comment la maladie se déclenche, mais des recherches récentes indiquent qu'au moins certains cas de Parkinson proviennent de l'intestin et se propagent au cerveau via le nerf vague, un nerf long, complexe et multiforme reliant de nombreux organes au cerveau.

Le Dr Chang et le Dr Chandra portent cette vision de la propagation intestinale au cerveau au niveau supérieur avec leurs recherches. Leurs deux premiers objectifs visent à identifier exactement quelles populations de neurones vagaux transmettent la maladie de Parkinson et le processus par lequel l'intestin et ces neurones interagissent. L'expérience utilise un modèle de souris, des injections de protéines qui peuvent induire la maladie de Parkinson et un nouveau processus pour étiqueter et ablater sélectivement (arrêter) des types spécifiques de neurones. Grâce à des expériences dans lesquelles certains neurones sont ablatés, la protéine introduite et les souris examinées pour la maladie de Parkinson, l'équipe se concentrera sur des candidats spécifiques. Dans le troisième objectif, l'équipe espère découvrir le mécanisme par lequel la maladie est transportée au niveau moléculaire dans les neurones.

La recherche est un effort collaboratif et interdisciplinaire qui s'appuie sur l'expérience du Dr Chang en matière de recherche sur le nerf vagal et le système entérique et sur l'expertise du Dr Chandra dans la maladie de Parkinson et sa pathologie. On espère qu'avec une meilleure compréhension plus précise de la manière dont la maladie atteint le cerveau, de nouvelles cibles plus éloignées du cerveau pourront être identifiées pour un traitement plus précis, permettant au traitement de retarder ou de diminuer l'apparition de la maladie de Parkinson sans nuire au cerveau ou affectant les nombreuses autres fonctions importantes du nerf vagal extraordinairement complexe ou du système entérique.

Rainbo Hultman, Ph.D., professeur adjoint, Département de physiologie moléculaire et biophysique, Iowa Neuroscience Institute - Carver College of Medicine, Université de l'Iowa

Connectivité électrique à l'échelle du cerveau dans la migraine: vers le développement de thérapies en réseau

La migraine est un trouble répandu et souvent débilitant. Il est complexe et notoirement difficile à traiter; les personnes atteintes présentent des symptômes différents, souvent déclenchés par une hypersensibilité sensorielle, qui peuvent inclure des douleurs, des nausées, une déficience visuelle et d'autres effets. La migraine affecte plusieurs parties interconnectées du cerveau, mais pas toujours de la même manière, et les traitements n'auront souvent pas le même effet d'une personne à l'autre. La recherche du Dr Hultman propose d'examiner les migraines à l'aide de nouveaux outils dans le but d'éclairer de nouvelles voies de traitement.

La recherche s'appuie sur la découverte par son équipe des facteurs électomiques, des mesures des modèles d'activité électrique dans le cerveau liés à des états cérébraux spécifiques. En utilisant des implants pour mesurer l'activité cérébrale dans des modèles murins représentant à la fois la migraine aiguë et chronique, son équipe observera quelles parties du cerveau d'une souris sont activées et dans quelle séquence sur une échelle de la milliseconde pour la première fois. L'apprentissage automatique aidera à organiser les données collectées, et les cartes d'électomes créées peuvent être utilisées pour aider à identifier les parties du cerveau touchées et comment l'électome change au fil du temps, en particulier lors de l'apparition de la chronicité. L'expérience examine également les modèles d'activité électrique liés à la réponse comportementale; par exemple, les signaux électriques observés dans le cerveau d'un sujet qui cherche à éviter les lumières vives peuvent offrir un moyen de prédire des réponses plus sévères à la migraine.

Une deuxième partie de la recherche du Dr Hultman utilisera ensuite les mêmes outils pour examiner le fonctionnement des thérapies et prophylactiques disponibles. Les facteurs électomiques des sujets traités avec ces agents thérapeutiques seront collectés et comparés aux témoins pour identifier les parties du cerveau affectées et de quelle manière, aidant à révéler l'effet de chaque traitement / prophylactique, ainsi que les effets de la céphalée due à la surutilisation des médicaments, un effet secondaire fréquent chez les personnes souffrant de migraine qui cherchent à gérer leur état.

Gregory Scherrer, Ph.D., Professeur agrégé, Département de biologie cellulaire et physiologie, UNC Neuroscience Center, Université de Caroline du Nord

Élucider la base neuronale du désagrément de la douleur: circuits et nouvelles thérapies pour mettre fin à la double épidémie de douleur chronique et de dépendance aux opioïdes

La douleur est la façon dont notre cerveau perçoit les stimuli potentiellement nocifs, mais ce n'est pas une seule expérience. Il est multidimensionnel, impliquant des transmissions des nerfs à la moelle épinière et au cerveau, le traitement du signal, le déclenchement d'une action réflexive, puis le suivi de l'activité neuronale impliquée dans des actions pour apaiser la douleur à court terme et des processus d'apprentissage complexes pour l'éviter dans l'avenir.

La douleur est également au cœur de ce que le Dr Scherrer considère comme deux épidémies interdépendantes: l'épidémie de douleur chronique, qui touche quelque 116 millions d'Américains, et l'épidémie d'opioïdes qui résulte de l'utilisation abusive de médicaments puissants et souvent addictifs pour la traiter. Dans ses recherches, le Dr Scherrer cherche à découvrir exactement comment le cerveau encode le désagrément de la douleur. De nombreux médicaments cherchent à affecter ce sentiment de désagrément, mais sont souvent excessifs et déclenchent également les circuits de récompense et de respiration, conduisant à la dépendance (et par extension à la surutilisation) et à l'arrêt respiratoire responsable des décès liés aux opioïdes.

L'équipe du Dr Scherrer générera une carte à l'échelle du cerveau des circuits émotionnels de la douleur en utilisant le piégeage génétique et l'étiquetage des neurones activés par la douleur avec des marqueurs fluorescents. Deuxièmement, les cellules cérébrales activées seront séparées et leur code génétique sera séquencé, à la recherche de récepteurs communs sur ces cellules qui pourraient être des cibles thérapeutiques. Enfin, la recherche examinera les composés dans les bibliothèques chimiques conçus pour interagir avec l'un de ces récepteurs cibles identifiés; les effets de ces composés sur le désagrément de la douleur; et si ces composés comportent également un risque de surutilisation ou affectent le système respiratoire. En fin de compte, l'intention est d'aider à trouver de meilleures façons de soulager tous les types de douleur et d'améliorer le bien-être et la qualité de vie des patients qui en font l'expérience.