Il McKnight Endowment Fund for Neuroscience ha selezionato quattro progetti per ricevere i Neurobiology of Brain Disorders Awards 2023. I premi ammonteranno a $1,2 milioni per la ricerca sulla biologia delle malattie cerebrali, con ciascun progetto che riceverà $100.000 all'anno in ciascuno dei prossimi tre anni per un totale di $300.000 finanziati per progetto.
I premi Neurobiology of Brain Disorders (NBD) sostengono la ricerca innovativa condotta da scienziati statunitensi che stanno studiando i meccanismi biologici dei disturbi neurologici e psichiatrici. I premi incoraggiano applicazioni collaborative e interdisciplinari che potrebbero potenzialmente portare a scoperte di laboratorio sul cervello e sul sistema nervoso e quindi a diagnosi e terapie per migliorare la salute umana.
Un’ulteriore area di interesse è il contributo dell’ambiente ai disturbi cerebrali. Lo stress ambientale nei primi anni di vita è un potente fattore di predisposizione per successivi disturbi neurologici e psichiatrici. Gli studi dimostrano che le comunità di colore corrono un rischio maggiore per questi fattori di stress, che vanno da quelli ambientali (ad esempio clima, alimentazione, esposizione a sostanze chimiche, inquinamento) a sociali (ad esempio famiglia, istruzione, alloggio, povertà). Da un punto di vista clinico, comprendere come i fattori ambientali contribuiscono alle malattie cerebrali è essenziale per sviluppare terapie efficaci.
"Il gruppo di vincitori del premio McKnight Neurobiology of Brain Disorders di quest'anno è in prima linea nella ricerca sul cervello e ha già fatto alcune scoperte sorprendenti", ha affermato Ming Guo, MD, Ph.D., presidente del comitato dei premi e professore di Neurologia e Farmacologia presso Scuola di Medicina David Geffen dell'UCLA. “Il lavoro che stanno svolgendo ha il potenziale per portare a trattamenti per la SLA, l’epilessia, l’obesità e il cancro al cervello, malattie devastanti che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo”.
I premi sono ispirati dagli interessi di William L. McKnight, che fondò la McKnight Foundation nel 1953 e voleva sostenere la ricerca sulle malattie del cervello. Sua figlia, Virginia McKnight Binger, e il consiglio della Fondazione McKnight fondarono il programma di neuroscienze McKnight in suo onore nel 1977.
Ogni anno vengono assegnati numerosi premi. I quattro premiati di quest'anno sono:
Professore assistente di Neuroscienze, Yale University School of Medicine, New Haven, CT
Meccanismo e funzioni dell'autoesonizzazione dell'espansione ripetuta nella ALS/FTD C9orf72
Professore assistente di Neurologia, Scuola di Medicina dell'Università di Stanford, Palo Alto, CA
Sinapsi neurone-OPC nella mielinizzazione adattativa e disadattiva
Professore associato, Divisione di scienze di base, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Segnalazione mitocondriale adipociti-cervello e suoi impatti sulla funzione cerebrale
Professore assistente di Neurologia, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA
La neurobiologia del glioma: comprensione dei circuiti neurali maligni che guidano la crescita del tumore
Con 164 lettere di intenti ricevute quest'anno, i premi sono altamente competitivi. Un comitato di illustri scienziati esamina le lettere e invita alcuni ricercatori selezionati a presentare proposte complete. Oltre al dottor Guo, il comitato comprende Sue Ackerman, Ph.D., Università della California, San Diego; Susanne Ahmari, MD, Ph.D., Scuola di Medicina dell'Università di Pittsburgh; Andre´ Fenton, Ph.D., Università di New York; Tom Lloyd, MD, Ph.D., Johns Hopkins Medical School; e Harry Orr, Ph.D., Università di MN.
La scadenza per le lettere di intenti per il Premi 2024 è il 1 novembre 2023.
Informazioni sul fondo di dotazione McKnight per le neuroscienze
Il McKnight Endowment Fund for Neuroscience è un'organizzazione indipendente finanziata esclusivamente dalla McKnight Foundation di Minneapolis, Minnesota, e guidata da un consiglio di eminenti neuroscienziati provenienti da tutto il paese. La Fondazione McKnight sostiene la ricerca sulle neuroscienze dal 1977. La Fondazione ha istituito il Fondo di dotazione nel 1986 per realizzare una delle intenzioni del fondatore William L. McKnight (1887–1978), uno dei primi leader della società 3M.
Oltre ai Neurobiology of Brain Disorders Awards, il Fondo di dotazione fornisce anche finanziamenti annuali attraverso i McKnight Scholar Awards, sostenendo i neuroscienziati nelle prime fasi della loro carriera di ricerca.
Premi per la neurobiologia dei disturbi cerebrali
Junjie Guo, Ph.D., Professore assistente di Neuroscienze, Yale University School of Medicine, New Haven, CT
Meccanismo e funzioni dell'autoesonizzazione dell'espansione ripetuta nella ALS/FTD C9orf72
Per quanto intricato sia il processo di replicazione del DNA, a volte si verificano degli errori. Alcune malattie neurologiche sono legate a un particolare tipo di errore chiamato espansione della ripetizione del nucleotide (NRE), in cui un breve segmento di DNA viene ripetuto più e più volte in centinaia o più copie. Il punto in cui si verificano queste ripetizioni nel genoma è importante: durante una fase critica nell'espressione genica chiamata splicing dell'RNA, solo alcuni pezzi (esoni) dell'RNA trascritto dal DNA vengono uniti per diventare l'RNA messaggero finale, mentre le rimanenti sequenze di RNA (introni) tra gli esoni verrà scomposto.
Tuttavia, in alcuni casi, gli introni con NRE non vengono scomposti, ma riescono a istruire la formazione di una varietà di proteine ripetute dannose per le cellule nervose. Un esempio ben noto è un introne NRE all'interno di un gene chiamato C9orf72, che è la causa genetica più comune della sclerosi laterale amiotrofica (SLA o malattia di Lou Gehrig) e della demenza frontotemporale (FTD). Nella sua ricerca, il dottor Guo spera di scoprire come questo introne NRE interrompe lo splicing dell'RNA e provoca la produzione di proteine ripetute tossiche.
Guo e il suo team testeranno innanzitutto una serie di mutazioni NRE per vedere quali sono in grado di modificare il modello di splicing in modo che l'introne possa sfuggire alla degradazione. Il loro secondo obiettivo testerà l'ipotesi che questi cambiamenti nel modello di splicing siano fondamentali affinché l'RNA NRE C9orf72 aumenti la sua esportazione dal nucleo cellulare nel citoplasma e istruisca la produzione di proteine ripetute tossiche. Infine, la loro ricerca esplorerà la possibilità che le differenze tra i modi in cui ciascuna cellula unisce i suoi RNA possano spiegare perché alcuni tipi di cellule nervose come i motoneuroni sono più vulnerabili nella SLA.
Juliet K. Knowles, MD, PhD, Professore assistente di Neurologia, Scuola di Medicina dell'Università di Stanford, Palo Alto, CA
Sinapsi neurone-OPC nella mielinizzazione adattativa e disadattiva
Nel suo ruolo di medico pediatrico specializzato in epilessia, la dottoressa Knowles vede in prima persona come viene vissuto questo disturbo neurologico (in realtà una raccolta di diverse malattie correlate ma distinte) e come progredisce. In qualità di neuroscienziata, ha l’opportunità di aiutare a scoprire come e perché. La Knowles e il suo team stanno concentrando la loro ricerca sul ruolo dell'attività neuronale nella mielinizzazione nei pazienti con epilessia generalizzata, una forma comune della malattia caratterizzata dalla presenza di convulsioni e crisi di assenza.
La mielinizzazione è il processo mediante il quale gli assoni (proiezioni) dei neuroni sono racchiusi nella mielina, che aumenta la velocità di trasmissione del segnale assonale e rende le reti neurali più efficienti. Il processo coinvolge le cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) che possono svilupparsi in oligodendrociti, cellule che producono mielina. In ricerche precedenti, Knowles aveva scoperto che l’attività neurale delle crisi di assenza promuove la mielinizzazione del circuito convulsivo, rendendolo più efficiente. Ciò sembra portare ad un aumento della frequenza e della gravità delle crisi di assenza; quando Knowles e il suo team hanno bloccato la risposta degli OPC all'attività neurale, la mielinizzazione indotta dalle crisi non si è verificata e le crisi non sono progredite.
La nuova ricerca di Knowles esplorerà ora come ciò accade e identificherà possibili approcci per le terapie future. Uno degli obiettivi sarà quello di documentare il rapporto tra neurone e sinapsi OPC in modelli murini sia epilettici che sani. Un secondo obiettivo confronterà l’attività sinaptica neurone-OPC e l’espressione genica sinaptica in topi sani o epilettici, concentrandosi in particolare su come la mielinizzazione promossa da una crisi differisce da quella promossa dall’apprendimento. Un terzo obiettivo esplorerà il modo in cui l'interruzione dei recettori post-sinaptici sugli oligodendrociti influisce sulla progressione dell'epilessia, non solo in termini di convulsioni, ma anche di sintomi correlati come disturbi del sonno e deterioramento cognitivo, entrambi comuni negli individui affetti da epilessia.
Akhila Rajan, Dottorato di ricerca, Professore associato, Divisione di scienze di base, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Segnalazione mitocondriale adipociti-cervello e suoi impatti sulla funzione cerebrale
La comunicazione tra gli organi e il cervello è fondamentale per la sopravvivenza e la salute di un animale. I segnali dicono al cervello quando il corpo ha bisogno di più energia, ha fame o ha bisogno di dormire, muoversi o svolgere innumerevoli altre attività. Ma recenti ricerche hanno rivelato che la comunicazione può includere qualcosa di più degli ormoni: pacchetti di materiale possono anche essere trasmessi alle cellule cerebrali. La ricerca del Dr. Rajan si concentra sul fenomeno delle cellule adipose (adipociti) che inviano frammenti di mitocondri – gli organelli all'interno delle cellule che generano energia, tra gli altri ruoli – al cervello, e su come ciò influisce sulla funzione cerebrale.
Precedenti ricerche avevano scoperto che quando questi frammenti mitocondriali raggiungono il cervello, il modello di mosca con cui lavora il team di Rajan diventa più affamato, in particolare per gli alimenti ad alto contenuto di zucchero, promuovendo un ciclo di obesità e ulteriore invio di materiale. Esiste una correlazione nota tra l’obesità e una serie di disturbi neurologici, inclusi i disturbi del sonno e il declino cognitivo, e questa nuova ricerca spera di far luce su questi collegamenti e identificare potenzialmente bersagli per terapie future.
Lavorando con il modello della mosca, Rajan e il suo team mirano a identificare come esattamente questi frammenti di mitocondri riescono ad accedere ai neuroni nel cervello senza essere degradati; cosa succede quando questi frammenti di mitocondri di cellule adipose si integrano con i mitocondri neuronali, in particolare come altera il comportamento di un animale in termini di sonno e alimentazione; e quale effetto ha questo processo sulla salute neuronale in generale. La ricerca trarrà vantaggio da manipolazioni genetiche molto precise in cui il laboratorio di Rajan eccelle, coinvolgerà approfondimenti interdisciplinari forniti dai membri del team di laboratorio e utilizzerà camere avanzate per la fisiologia degli insetti che consentiranno al team di documentare l'alimentazione e i cambiamenti nel comportamento a un livello non disponibile per le generazioni precedenti. dei ricercatori.
Humsa Venkatesh, Dottorato di ricerca, Professore assistente di Neurologia, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA
La neurobiologia del glioma: comprensione dei circuiti neurali maligni che guidano la crescita del tumore
I tumori, compresi i tumori al cervello, sono stati tradizionalmente studiati a livello cellulare o molecolare. I ricercatori stanno affrontando domande quali: quale sottopopolazione di cellule è coinvolta, come mutano e cosa possiamo fare a quelle cellule maligne per far sì che smettano di replicarsi? Il dottor Venkatesh è interessato a studiare come anche il sistema nervoso sia coinvolto nella progressione del cancro e ha già scoperto che i neuroni formano connessioni sinaptiche con le cellule tumorali.
Venkatesh e il suo laboratorio stanno studiando sia i tumori cerebrali primari che quelli secondari, ma hanno prove che questi risultati si applicano ai tumori in altre parti del corpo. La scoperta che i tumori interagiscono con i neuroni e non si limitano a ucciderli come si pensava una volta, ha aperto molte possibilità. Queste escrescenze maligne prendono segnali dal sistema nervoso destinati a trasmettere informazioni ad altre cellule e invece li reinterpretano per istruire il cancro a crescere. Ora i ricercatori possono esplorare come sfruttare il sistema nervoso per contribuire a trattare o gestire questa malattia maligna. Con uno sviluppo entusiasmante, il precedente lavoro di Venkatesh in questo ambito ha già portato a studi clinici che ripropongono farmaci esistenti mirati al sistema nervoso e li applicano al trattamento del cancro.
Questa nuova ricerca approfondisce ulteriormente la comprensione dei meccanismi che governano la progressione del glioma guidata dall’attività dei circuiti neurali. Utilizzando tecnologie neuroscientifiche avanzate e linee cellulari derivate dai pazienti, Venkatesh sarà in grado di modulare e studiare le reti neurali maligne, che comprendono sia neuroni che cellule tumorali, che influenzano la crescita del cancro. Comprendere questo meccanismo dipendente dall’attività e come può essere preso di mira senza interrompere la sana funzione neuronale potrebbe aprire nuovi campi di ricerca sul cancro e nuove opportunità terapeutiche.
