Vincitori

Aparna Bhaduri, Ph.D., Professore assistente, Chimica biologica e co-investigatore principale Kunal Patel, medico, Neurochirurgia, Università della California – Los Angeles, Los Angeles, CA

Caratterizzazione del contesto: il ruolo del microambiente nel modellare il glioblastoma umano:

La prognosi per le persone con diagnosi di glioblastoma, una forma di cancro primario al cervello, è cambiata molto poco negli ultimi decenni. Una sfida è stata che il meccanismo attraverso il quale il glioblastoma si sviluppa e si diffonde è poco compreso. I modelli murini non possono dire molto ai ricercatori e gli studi sui tumori rimossi dal cervello non mostrano come sia cresciuto.

Il laboratorio del dottor Bhaduri studia come si sviluppa il cervello e come alcuni tipi di cellule vengono riattivati in caso di cancro al cervello, imitando le fasi dello sviluppo cerebrale ma cooptate dal tumore. In collaborazione con il dottor Patel, un neurochirurgo specializzato in interventi chirurgici sul glioblastoma, il laboratorio di Bhaduri utilizzerà nuovi approcci per creare sistemi utilizzando organoidi sviluppati da linee di cellule staminali che imitano da vicino l'ambiente del cervello umano e quindi impiantare, coltivare e studiare campioni di tumore che Patel raccoglie da pazienti chirurgici . Patel ha sviluppato metodi per visualizzare i tumori che gli consentono di rimuovere alcune cellule periferiche che si interfacciano con la materia cerebrale circostante, di particolare interesse per la ricerca.

Il team di Bhaduri esplorerà le relazioni di lignaggio dei tipi di cellule del glioblastoma – come cambiano man mano che il tumore cresce e i ruoli delle diverse cellule, sia nel nucleo, nella periferia o in qualsiasi parte del tumore – e osserverà anche come interagiscono le cellule tumorali. con le cellule normali circostanti. Comprendere questo legame tra sviluppo e glioblastoma e il modo in cui il tumore interagisce con il suo ambiente può rivelare modi per interromperlo.

Aryn Gittis, Ph.D., Professore, Dipartimento di Scienze Biologiche, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, Pennsylvania

Studio di circuiti e meccanismi che supportano il recupero duraturo del movimento nei topi impoveriti di dopamina

Comprendere come i circuiti neurali controllano il movimento negli esseri umani e come riqualificare tali circuiti dopo lesioni o danni è l'obiettivo principale del laboratorio del dottor Gittis. La sua nuova ricerca esplora i modi per sfruttare la plasticità del cervello per contribuire a migliorare gli effetti della deplezione di dopamina – una caratteristica chiave della malattia di Parkinson – e migliorare la funzione di movimento per periodi di tempo più lunghi utilizzando impulsi elettrici.

La stimolazione cerebrale profonda, in cui fili impiantati nel cervello forniscono una carica elettrica costante e non specifica, è stata approvata e utilizzata da qualche tempo per aiutare ad alleviare i sintomi della malattia di Parkinson. Tuttavia, risolve solo i sintomi, che riappaiono immediatamente quando la carica viene interrotta. Il laboratorio di Gittis mira a scoprire esattamente quali percorsi neuronali sono necessari per il recupero locomotore, come gli impulsi elettrici possono essere "sintonizzati" per influenzare solo queste sottopopolazioni e come queste sottopopolazioni possono essere stimolate a ripararsi essenzialmente, offrendo un sollievo più duraturo dai sintomi, anche senza stimolazione continua.

Il lavoro preliminare si mostra promettente: lavorando con un modello murino impoverito di dopamina, Gittis e il suo team hanno identificato specifiche sottopopolazioni di neuroni nel tronco encefalico necessarie per alleviare i sintomi. La cosa interessante è che, quando stimolate con un impulso di elettricità attentamente sintonizzato (piuttosto che con un flusso costante), l'attività delle cellule viene modificata in un modo che si traduce in ore di mobilità migliorata senza ulteriore stimolazione. La sua ricerca mira a determinare se questi cambiamenti di attività possono essere resi più permanenti per iniziare la guarigione e ricablare i circuiti neurali.

Thanh Hoang, Ph.D., Professore assistente, Dipartimento di Oftalmologia, Dipartimento di Biologia Cellulare e dello Sviluppo, Michigan Neuroscience Institute, Università del Michigan, Ann Arbor, MI

Riprogrammazione in vivo degli astrociti in neuroni per il trattamento della malattia di Parkinson

I neuroni del sistema nervoso centrale (SNC) sono fondamentali per coordinare le funzioni del corpo, ma sono altamente vulnerabili alle lesioni. Se danneggiati, gli effetti possono essere irreversibili poiché i neuroni non si riparano né si sostituiscono naturalmente. Nella malattia di Parkinson, i neuroni dopaminergici hanno perso la loro funzione, riducendo la dopamina nel cervello. I trattamenti attuali si concentrano sull’alleviamento dei sintomi come il miglioramento del controllo motorio. Il dottor Hoang sta adottando un approccio diverso nella sua ricerca: trovare modi per riprogrammare le cellule gliali endogene nel cervello in nuovi neuroni, ripristinando la funzione del cervello.

Il laboratorio di Hoang ha dimostrato il concetto utilizzando i neuroni della retina. Utilizzando un modello murino, Hoang ha identificato i geni nelle cellule gliali della retina che agiscono come soppressori, impedendo alle cellule di trasformarsi in neuroni. La perdita simultanea della funzione di questi quattro geni ha portato a una conversione quasi completa di quelle cellule gliali in neuroni retinali. La sua ricerca mira a determinare se lo stesso principio può essere applicato agli astrociti, il tipo di cellula gliale più abbondante nel sistema nervoso centrale, che assomiglia molto alla glia retinica della precedente ricerca del suo laboratorio.

Nella sua nuova ricerca, Hoang mira a raggiungere un'applicazione terapeutica. Sta lavorando per perfezionare un processo in vivo per inibire i soppressori negli astrociti tramite il vettore del virus adeno-associato (AAV). La sua ricerca identificherà innanzitutto i tipi di neuroni che risultano dal processo – molti tipi sembrano risultarne – e poi cercherà di determinare quali fattori sono necessari per promuovere specificamente lo sviluppo e la maturazione dei neuroni dopaminergici. Questo lavoro promette di far avanzare la scienza della riprogrammazione cellulare, con implicazioni per molti disturbi neurologici oltre al morbo di Parkinson.

Jason Shepherd, Ph.D., Professore, Spencer Fox Eccles School of Medicine, Università dello Utah, Salt Lake City, UT

Trasmissione intercellulare simile a un virus della Tau nella malattia di Alzheimer

Anni di ricerca hanno notevolmente ampliato la nostra comprensione della malattia di Alzheimer, caratterizzata da declino cognitivo, ma resta ancora molto da imparare sulle sue cause e su come la patologia si diffonde nel cervello. Il dottor Shepherd e il suo laboratorio si concentrano sul ruolo della tau, una proteina presente nelle cellule cerebrali che può piegarsi e aggrovigliarsi con l'età. Esiste una forte correlazione tra la quantità di tau mal ripiegata e il declino cognitivo nella malattia di Alzheimer. Per proteggere le cellule, la tau mal ripiegata deve essere espulsa prima che si accumuli a livelli tossici e causi la morte cellulare. Tuttavia, il tau mal ripiegato rilasciato dalle cellule può diffondere la patologia tau ad altre cellule e in tutto il cervello.

Non è chiaro esattamente come la tau venga rilasciata dalle cellule, ma ciò può verificarsi come proteina “nuda” o confezionata in vescicole extracellulari (EV) avvolte in membrana. Il team di Shepherd sta esplorando questa seconda possibilità in seguito a una nuova scoperta del laboratorio: che Arc, un gene neuronale fondamentale per la plasticità sinaptica e il consolidamento della memoria, potrebbe essersi evoluto da un antico elemento simile al retrovirus e aver mantenuto la capacità di formare veicoli elettrici producendo virus. come i capsidi che confezionano il materiale e lo inviano alle cellule vicine. L'Arco lega il Tau, quindi gli EV dell'Arco possono anche diffondere il Tau mal ripiegato, contribuendo alla progressione del morbo di Alzheimer.

Nella sua nuova ricerca, Shepherd e il suo team mirano a comprendere i meccanismi molecolari del rilascio di tau nei veicoli elettrici, il ruolo dell'arco nella patologia tau e il modo in cui i meccanismi dipendenti dall'arco contribuiscono alla diffusione della tau. La comprensione di questi meccanismi potrebbe eventualmente portare a terapie che riducono la diffusione della tau mal ripiegata, cambiando la traiettoria della patologia della malattia di Alzheimer.

Junjie Guo, Ph.D., Professore assistente di Neuroscienze, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Meccanismo e funzioni dell'autoesonizzazione dell'espansione ripetuta nella ALS/FTD C9orf72

Per quanto intricato sia il processo di replicazione del DNA, a volte si verificano degli errori. Alcune malattie neurologiche sono legate a un particolare tipo di errore chiamato espansione della ripetizione del nucleotide (NRE), in cui un breve segmento di DNA viene ripetuto più e più volte in centinaia o più copie. Il punto in cui si verificano queste ripetizioni nel genoma è importante: durante una fase critica nell'espressione genica chiamata splicing dell'RNA, solo alcuni pezzi (esoni) dell'RNA trascritto dal DNA vengono uniti per diventare l'RNA messaggero finale, mentre le rimanenti sequenze di RNA (introni) tra gli esoni verrà scomposto.

Tuttavia, in alcuni casi, gli introni con NRE non vengono scomposti, ma riescono a istruire la formazione di una varietà di proteine ripetute dannose per le cellule nervose. Un esempio ben noto è un introne NRE all'interno di un gene chiamato C9orf72, che è la causa genetica più comune della sclerosi laterale amiotrofica (SLA o malattia di Lou Gehrig) e della demenza frontotemporale (FTD). Nella sua ricerca, il dottor Guo spera di scoprire come questo introne NRE interrompe lo splicing dell'RNA e provoca la produzione di proteine ripetute tossiche.

Guo e il suo team testeranno innanzitutto una serie di mutazioni NRE per vedere quali sono in grado di modificare il modello di splicing in modo che l'introne possa sfuggire alla degradazione. Il loro secondo obiettivo testerà l'ipotesi che questi cambiamenti nel modello di splicing siano fondamentali affinché l'RNA NRE C9orf72 aumenti la sua esportazione dal nucleo cellulare nel citoplasma e istruisca la produzione di proteine ripetute tossiche. Infine, la loro ricerca esplorerà la possibilità che le differenze tra i modi in cui ciascuna cellula unisce i suoi RNA possano spiegare perché alcuni tipi di cellule nervose come i motoneuroni sono più vulnerabili nella SLA.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Professore assistente di Neurologia, Scuola di Medicina dell'Università di Stanford, Palo Alto, CA

Sinapsi neurone-OPC nella mielinizzazione adattativa e disadattiva

Nel suo ruolo di medico pediatrico specializzato in epilessia, la dottoressa Knowles vede in prima persona come viene vissuto questo disturbo neurologico (in realtà una raccolta di diverse malattie correlate ma distinte) e come progredisce. In qualità di neuroscienziata, ha l’opportunità di aiutare a scoprire come e perché. La Knowles e il suo team stanno concentrando la loro ricerca sul ruolo dell'attività neuronale nella mielinizzazione nei pazienti con epilessia generalizzata, una forma comune della malattia caratterizzata dalla presenza di convulsioni e crisi di assenza.

La mielinizzazione è il processo mediante il quale gli assoni (proiezioni) dei neuroni sono racchiusi nella mielina, che aumenta la velocità di trasmissione del segnale assonale e rende le reti neurali più efficienti. Il processo coinvolge le cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) che possono svilupparsi in oligodendrociti, cellule che producono mielina. In ricerche precedenti, Knowles aveva scoperto che l’attività neurale delle crisi di assenza promuove la mielinizzazione del circuito convulsivo, rendendolo più efficiente. Ciò sembra portare ad un aumento della frequenza e della gravità delle crisi di assenza; quando Knowles e il suo team hanno bloccato la risposta degli OPC all'attività neurale, la mielinizzazione indotta dalle crisi non si è verificata e le crisi non sono progredite.

La nuova ricerca di Knowles esplorerà ora come ciò accade e identificherà possibili approcci per le terapie future. Uno degli obiettivi sarà quello di documentare il rapporto tra neurone e sinapsi OPC in modelli murini sia epilettici che sani. Un secondo obiettivo confronterà l’attività sinaptica neurone-OPC e l’espressione genica sinaptica in topi sani o epilettici, concentrandosi in particolare su come la mielinizzazione promossa da una crisi differisce da quella promossa dall’apprendimento. Un terzo obiettivo esplorerà il modo in cui l'interruzione dei recettori post-sinaptici sugli oligodendrociti influisce sulla progressione dell'epilessia, non solo in termini di convulsioni, ma anche di sintomi correlati come disturbi del sonno e deterioramento cognitivo, entrambi comuni negli individui affetti da epilessia.

Akhila Rajan, Dottorato di ricerca, Professore associato, Divisione di scienze di base, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Segnalazione mitocondriale adipociti-cervello e suoi impatti sulla funzione cerebrale

La comunicazione tra gli organi e il cervello è fondamentale per la sopravvivenza e la salute di un animale. I segnali dicono al cervello quando il corpo ha bisogno di più energia, ha fame o ha bisogno di dormire, muoversi o svolgere innumerevoli altre attività. Ma recenti ricerche hanno rivelato che la comunicazione può includere qualcosa di più degli ormoni: pacchetti di materiale possono anche essere trasmessi alle cellule cerebrali. La ricerca del Dr. Rajan si concentra sul fenomeno delle cellule adipose (adipociti) che inviano frammenti di mitocondri – gli organelli all'interno delle cellule che generano energia, tra gli altri ruoli – al cervello, e su come ciò influisce sulla funzione cerebrale.

Precedenti ricerche avevano scoperto che quando questi frammenti mitocondriali raggiungono il cervello, il modello di mosca con cui lavora il team di Rajan diventa più affamato, in particolare per gli alimenti ad alto contenuto di zucchero, promuovendo un ciclo di obesità e ulteriore invio di materiale. Esiste una correlazione nota tra l’obesità e una serie di disturbi neurologici, inclusi i disturbi del sonno e il declino cognitivo, e questa nuova ricerca spera di far luce su questi collegamenti e identificare potenzialmente bersagli per terapie future.

Lavorando con il modello della mosca, Rajan e il suo team mirano a identificare come esattamente questi frammenti di mitocondri riescono ad accedere ai neuroni nel cervello senza essere degradati; cosa succede quando questi frammenti di mitocondri di cellule adipose si integrano con i mitocondri neuronali, in particolare come altera il comportamento di un animale in termini di sonno e alimentazione; e quale effetto ha questo processo sulla salute neuronale in generale. La ricerca trarrà vantaggio da manipolazioni genetiche molto precise in cui il laboratorio di Rajan eccelle, coinvolgerà approfondimenti interdisciplinari forniti dai membri del team di laboratorio e utilizzerà camere avanzate per la fisiologia degli insetti che consentiranno al team di documentare l'alimentazione e i cambiamenti nel comportamento a un livello non disponibile per le generazioni precedenti. dei ricercatori.

Humsa Venkatesh, Dottorato di ricerca, Professore assistente di Neurologia, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA

La neurobiologia del glioma: comprensione dei circuiti neurali maligni che guidano la crescita del tumore

I tumori, compresi i tumori al cervello, sono stati tradizionalmente studiati a livello cellulare o molecolare. I ricercatori stanno affrontando domande quali: quale sottopopolazione di cellule è coinvolta, come mutano e cosa possiamo fare a quelle cellule maligne per far sì che smettano di replicarsi? Il dottor Venkatesh è interessato a studiare come anche il sistema nervoso sia coinvolto nella progressione del cancro e ha già scoperto che i neuroni formano connessioni sinaptiche con le cellule tumorali.

Venkatesh e il suo laboratorio stanno studiando sia i tumori cerebrali primari che quelli secondari, ma hanno prove che questi risultati si applicano ai tumori in altre parti del corpo. La scoperta che i tumori interagiscono con i neuroni e non si limitano a ucciderli come si pensava una volta, ha aperto molte possibilità. Queste escrescenze maligne prendono segnali dal sistema nervoso destinati a trasmettere informazioni ad altre cellule e invece li reinterpretano per istruire il cancro a crescere. Ora i ricercatori possono esplorare come sfruttare il sistema nervoso per contribuire a trattare o gestire questa malattia maligna. Con uno sviluppo entusiasmante, il precedente lavoro di Venkatesh in questo ambito ha già portato a studi clinici che ripropongono farmaci esistenti mirati al sistema nervoso e li applicano al trattamento del cancro.

Questa nuova ricerca approfondisce ulteriormente la comprensione dei meccanismi che governano la progressione del glioma guidata dall’attività dei circuiti neurali. Utilizzando tecnologie neuroscientifiche avanzate e linee cellulari derivate dai pazienti, Venkatesh sarà in grado di modulare e studiare le reti neurali maligne, che comprendono sia neuroni che cellule tumorali, che influenzano la crescita del cancro. Comprendere questo meccanismo dipendente dall’attività e come può essere preso di mira senza interrompere la sana funzione neuronale potrebbe aprire nuovi campi di ricerca sul cancro e nuove opportunità terapeutiche.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Professore assistente di Medicina in Endocrinologia, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Analizzare le dinamiche intestino-cervello alla base dell’anoressia

L'alimentazione è al centro della sopravvivenza di un animale, quindi non sorprende che l'intestino e il cervello siano in costante comunicazione per coordinare l'assunzione di cibo adeguata e il peso corporeo stabile. Tuttavia, in presenza di infiammazione, questo sistema potrebbe rompersi. Uno dei tratti distintivi dell’anoressia associata all’infiammazione (da non confondere con l’anoressia nervosa) è la diminuzione dell’appetito, che può essere abbastanza grave da causare malnutrizione. Le attuali terapie – tra cui la nutrizione per via endovenosa e i sondini per l’alimentazione intestinale – possono ridurre la qualità della vita e avere conseguenze collaterali significative.

Il Dr. Beutler mira a utilizzare tecniche avanzate di osservazione e manipolazione neurale per analizzare i meccanismi sottostanti coinvolti nell’anoressia associata all’infiammazione. Il team di Beutler utilizzerà l'imaging del calcio per rivelare gli effetti che le singole citochine (segnali rilasciati durante l'infiammazione) hanno su gruppi specifici di neuroni legati all'alimentazione. Il suo gruppo utilizzerà anche strumenti genetici all'avanguardia per cercare di ignorare i segnali inappropriati di "non mangiare" derivanti da una grave infiammazione. Infine, studierà come modelli specifici di malattia infiammatoria modificano la risposta neurale all'assunzione di nutrienti.

La ricerca di Beutler sarà la prima a studiare questi processi specifici a questo livello di dettaglio in un organismo vivente. Identificando precisi bersagli neurologici del rilascio di citochine e decifrando come questo modula l'appetito, Beutler spera di identificare bersagli terapeutici per la malnutrizione associata a malattie infiammatorie. Inoltre, il suo laboratorio mira a creare una road map della segnalazione immunitaria intestino-cervello che potrebbe avere importanti implicazioni non solo per il trattamento dell’anoressia mediata dall’infiammazione, ma in generale per la futura ricerca sull’alimentazione e sul metabolismo.

Jeremy Giorno, dottorato di ricerca, Professore Associato, Dipartimento di Neurobiologia, Heersink School of Medicine, Università dell'Alabama – Birmingham; E Ian Maze, Dottorato di ricerca, Professore – Dipartimenti di Neuroscienze e Scienze Farmacologiche, Direttore – Center for Neural Epigenome Engineering, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City

Sfruttare l’epigenomica unicellulare per la manipolazione mirata di insiemi attivati da farmaci

La dipendenza dalla droga è un problema serio sia per gli individui che per la società nel suo insieme. Sebbene siano state condotte ricerche significative sulla comprensione e sul trattamento della dipendenza, il 60% dei soggetti trattati subirà una ricaduta. In effetti, il desiderio di droga può effettivamente aumentare nel tempo, incubando in coloro che sono stati dipendenti anche senza ulteriori esposizioni alla droga. Il dottor Day e il dottor Maze mirano a ricercare la dipendenza a un nuovo livello, approfondendo gli effetti epigenetici dell'uso di droghe su cellule specifiche a livello di singola cellula e come questi possano predisporre un soggetto a una ricaduta.

La ricerca preliminare ha dimostrato che l’esposizione ai farmaci nel tempo altera il modo in cui vengono espressi i geni. In sostanza, i farmaci possono dirottare elementi regolatori genetici noti come “potenziatori”, che quando attivati fanno sì che determinati geni siano espressi nelle cellule cerebrali che motivano il soggetto a cercare questi farmaci. Day e Maze hanno ideato un progetto per identificare questi potenziatori in modo specifico per il tipo di cellula che vengono attivati (o non silenziati) dalla cocaina – uno stimolante ben compreso e studiato – e quindi creare e inserire vettori virali nelle cellule che diventeranno attive solo in la presenza di quel potenziatore non silenziato. Utilizzando questa strategia, il vettore virale esprimerà il suo carico solo negli insiemi cellulari colpiti dalla cocaina e consentirà ai ricercatori di attivare o disattivare optogeneticamente o chemogeneticamente le cellule colpite.

Con questo, Day e Maze perturberanno i gruppi per indagare i loro effetti sul comportamento di ricerca della droga in un modello di roditore di autosomministrazione volontaria di cocaina. Il loro lavoro si basa sui recenti progressi nella capacità di colpire singole cellule e piccoli gruppi di cellule, piuttosto che intere popolazioni di cellule o tipi di cellule, come era stato al centro della ricerca precedente. Ora che è possibile concentrarsi sul ruolo svolto da cellule specifiche, la speranza è che si possano sviluppare trattamenti migliori che affrontino le radici genetiche della dipendenza e delle ricadute, e senza gli effetti collaterali negativi della manipolazione di popolazioni di cellule cerebrali più grandi e meno mirate.

Stephan Lammel, Ph.D., Professore Associato di Neurobiologia, Università della California – Berkeley

Regolazione mediata dalla neurotensina del comportamento alimentare edonico e dell'obesità

Il cervello è ossessionato dalla ricerca e dal consumo di cibo. Quando si trova cibo ad alto contenuto calorico – raro in natura – gli animali lo consumano istintivamente rapidamente. Per gli esseri umani che hanno accesso immediato a cibi ricchi di calorie, l’istinto a volte porta a mangiare troppo, all’obesità e a problemi di salute correlati. Ma la ricerca ha anche dimostrato che in alcuni casi, la spinta a nutrirsi di cibi ipercalorici può diminuire quando tale cibo è sempre disponibile. Il Dr. Lammel cerca di identificare i processi neurali e le regioni cerebrali coinvolte in tale comportamento alimentare e nella sua regolazione.

Gli studi nel corso degli anni hanno collegato l’alimentazione all’ipotalamo, una parte antica e profonda del cervello. Tuttavia, le prove indicano anche un ruolo dei centri di ricompensa e piacere del cervello. La ricerca preliminare di Lammel ha scoperto che i collegamenti dal nucleo laterale accumbens (NAcLat) all’area tegmentale ventrale (VTA) sono centrali per l’alimentazione edonistica: l’attivazione di quel collegamento ha portato optogeneticamente ad un aumento dell’alimentazione di cibi ricchi di calorie, ma non di cibo normale. Altre ricerche hanno identificato l'aminoacido neurotensina (NTS) come un attore nella regolazione dell'alimentazione, oltre ad altri ruoli.

La ricerca di Lammel cerca di mappare i circuiti e i ruoli delle varie parti del cervello che portano gli animali a mangiare in modo edonistico, nonché il ruolo dell'NTS, che è espresso nel NAcLat. Ai soggetti viene presentata una dieta normale o una dieta a base di gelatina ricca di calorie e l'attività sul percorso NAcLat-VTA viene registrata e mappata sui comportamenti alimentari. Monitorerà anche i cambiamenti nel tempo con l'esposizione prolungata al cibo edonistico. Ulteriori ricerche esamineranno i cambiamenti nella presenza di NTS nelle cellule e il modo in cui la sua presenza in quantità diverse influisce sulla funzione cellulare. Comprendendo i percorsi e i meccanismi molecolari coinvolti nell’alimentazione e nell’obesità, questo lavoro potrebbe contribuire agli sforzi futuri per gestire l’obesità.

Lindsay Schwarz, Ph.D., Professore assistente in Neurobiologia dello sviluppo, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identificare i circuiti cerebrali che collegano la respirazione e lo stato cognitivo

Negli animali la respirazione è automatica, ma a differenza di altre funzioni essenziali comparabili – battito cardiaco, digestione, ecc. – gli animali possono controllare consapevolmente la respirazione. La respirazione è anche legata allo stato emotivo e mentale in modo bidirezionale: i fattori scatenanti emotivi possono causare cambiamenti nella respirazione, ma è stato dimostrato che anche cambiare consapevolmente la respirazione influenza lo stato mentale. Nella sua ricerca, la Dott.ssa Schwarz mira a identificare quali neuroni legati alla respirazione vengono attivati selettivamente da segnali fisiologici e cognitivi e a mappare le regioni del cervello con cui si connettono. Questa ricerca potrebbe rivelarsi utile nello studio di una varietà di disturbi neurologici in cui la respirazione è compromessa, come la sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS), l’apnea centrale del sonno e i disturbi d’ansia.

Schwarz mira a sfruttare i progressi nella codifica neurale per studiare questi neuroni che, situati in profondità nel tronco cerebrale, sono tradizionalmente difficili da isolare e registrare in vivo. Ma con l’activity tagging, Schwarz può identificare i neuroni attivati durante la respirazione innata rispetto a quella attiva. Per questi ultimi, i soggetti sono condizionati a uno stimolo stressante che li fa congelare e alterare la respirazione. I ricercatori possono quindi esaminare i neuroni contrassegnati per identificare quali erano attivi nei soggetti condizionati e verificare se questi si sovrappongono ai neuroni attivi durante la respirazione innata.

Un secondo obiettivo è identificare l’identità molecolare dei neuroni legati alla respirazione che sono stati attivati durante il condizionamento per comprendere più precisamente quali cellule fanno parte del circuito respiratorio. Infine, dopo aver identificato quei neuroni, Schwarz utilizzerà approcci di vettori virali sviluppati da altri ricercatori per determinare a quali parti del cervello si connettono quelle cellule attivate. Identificare i collegamenti tra gli stati cerebrali e la respirazione, la sovrapposizione dei circuiti respiratori consci e inconsci e la connessione tra la respirazione e alcune malattie può gettare le basi per terapie migliori e per una comprensione più completa di come sono collegate le nostre funzioni più fondamentali.

Rui Chang, Ph.D., Professore assistente, Dipartimenti di Neuroscienze e di Fisiologia Cellulare e Molecolare, Yale University School of Medicine

Sreeganga Chandra, dottorato di ricerca Professore Associato, Dipartimenti di Neurologia e Neuroscienze, Yale University School of Medicine

Dall'intestino al cervello: comprendere la propagazione della malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa ampiamente conosciuta ma ancora misteriosa che influisce drammaticamente sulla qualità della vita. Non si sa esattamente come inizi la malattia, ma ricerche recenti indicano che almeno alcuni casi di Parkinson hanno origine nell'intestino e si propagano al cervello attraverso il nervo vago, un nervo lungo, complesso e sfaccettato che collega molti organi al cervello.

Il dottor Chang e il dottor Chandra stanno portando questa visione della propagazione dall'intestino al cervello a un livello superiore con la loro ricerca. I primi due obiettivi cercano di identificare esattamente quali popolazioni di neuroni vagali trasmettono il Parkinson e il processo attraverso il quale l'intestino e questi neuroni interagiscono. L'esperimento utilizza un modello murino, iniezioni di proteine che possono indurre il Parkinson e un nuovo processo per etichettare e ablare selettivamente (spegnere) tipi specifici di neuroni. Attraverso esperimenti in cui alcuni neuroni vengono ablati, la proteina introdotta e i topi esaminati per il Parkinson, il team restringerà il campo ai candidati specifici. Nel terzo obiettivo, il team spera di scoprire il meccanismo mediante il quale la malattia viene trasportata a livello molecolare all'interno dei neuroni.

La ricerca è uno sforzo collaborativo e interdisciplinare che si avvale dell'esperienza del Dr. Chang nella ricerca sul nervo vago e del sistema enterico e sulla competenza del Dr. Chandra nella malattia di Parkinson e nella sua patologia. Si spera che con una comprensione migliore e più precisa di come la malattia raggiunge il cervello, si possano identificare nuovi bersagli più lontani dal cervello per trattamenti più precisi, consentendo al trattamento di ritardare o diminuire l'insorgenza del Parkinson senza danneggiare il cervello o la malattia. influenzando molte altre importanti funzioni del nervo vagale straordinariamente complesso o del sistema enterico.

Rainbo Hultmann, Ph.D., Professore assistente, Dipartimento di Fisiologia Molecolare e Biofisica, Iowa Neuroscience Institute – Carver College of Medicine, Università dell'Iowa

Connettività elettrica a livello cerebrale nell'emicrania: verso lo sviluppo di terapie basate sulla rete

L’emicrania è un disturbo diffuso, spesso debilitante. È complesso e notoriamente difficile da trattare; i malati presentano sintomi diversi, spesso innescati da ipersensibilità sensoriale, che possono includere dolore, nausea, disturbi della vista e altri effetti. L'emicrania colpisce più parti interconnesse del cervello, ma non sempre nello stesso modo, e i trattamenti spesso non hanno lo stesso effetto da persona a persona. La ricerca del dottor Hultman si propone di esaminare l'emicrania utilizzando nuovi strumenti con l'obiettivo di illuminare nuovi percorsi di trattamento.

La ricerca si basa sulla scoperta da parte del suo team dei fattori elettromatici, misurazioni dei modelli di attività elettrica nel cervello legati a specifici stati cerebrali. Utilizzando impianti per misurare l'attività cerebrale in modelli murini che rappresentano sia l'emicrania acuta che quella cronica, il suo team osserverà per la prima volta quali parti del cervello di un topo vengono attivate e in quale sequenza su una scala di millisecondi. L’apprendimento automatico aiuterà a organizzare i dati raccolti e le mappe dell’elettroma create potranno essere utilizzate per aiutare a identificare le parti del cervello colpite e il modo in cui l’elettroma cambia nel tempo, in particolare attraverso l’inizio della cronicità. L'esperimento esamina anche i modelli di attività elettrica legati alla risposta comportamentale; ad esempio, i segnali elettrici osservati nel cervello di un soggetto che cerca di evitare le luci intense possono offrire un modo per prevedere risposte più gravi all’emicrania.

Una seconda parte della ricerca del dottor Hultman utilizzerà poi gli stessi strumenti per esaminare il funzionamento delle terapie e della profilassi disponibili. I fattori elettomi dei soggetti trattati con queste terapie verranno raccolti e confrontati con controlli per identificare quali parti del cervello sono interessate e in che modo, aiutando a rivelare l'effetto di ciascuna terapia/profilassi, così come gli effetti della cefalea da uso eccessivo di farmaci, un effetto collaterale comune sperimentato da chi soffre di emicrania che cerca di gestire la propria condizione.

Gregorio Scherrer, Ph.D., Professore Associato, Dipartimento di Biologia e Fisiologia Cellulare, UNC Neuroscience Center, Università della Carolina del Nord

Chiarire le basi neurali della spiacevolezza del dolore: circuiti e nuove terapie per porre fine alla doppia epidemia di dolore cronico e dipendenza da oppioidi

Il dolore è il modo in cui il nostro cervello percepisce gli stimoli potenzialmente dannosi, ma non è una singola esperienza. È multidimensionale, coinvolge trasmissioni dai nervi al midollo spinale e al cervello, elaborazione del segnale, attivazione di azioni riflessive e quindi attività neurale successiva coinvolta in azioni per lenire il dolore a breve termine e complessi processi di apprendimento per evitarlo in futuro. il futuro.

Il dolore è anche al centro di quelle che il dottor Scherrer vede come due epidemie correlate: l’epidemia di dolore cronico, che colpisce circa 116 milioni di americani, e l’epidemia di oppioidi che deriva dall’uso improprio di farmaci potenti e spesso che creano dipendenza per curarlo. Nella sua ricerca, il Dr. Scherrer sta cercando di scoprire esattamente come il cervello codifica la spiacevolezza del dolore. Molti farmaci cercano di influenzare quel senso di spiacevolezza, ma sono spesso eccessivi e attivano anche i circuiti della ricompensa e della respirazione, portando alla dipendenza (e per estensione all’uso eccessivo) e all’arresto respiratorio responsabile delle morti correlate agli oppioidi.

Il team del dottor Scherrer genererà una mappa a livello cerebrale dei circuiti emotivi del dolore utilizzando l'intrappolamento genetico e l'etichettatura dei neuroni attivati dal dolore con marcatori fluorescenti. In secondo luogo, le cellule cerebrali attivate verranno separate e il loro codice genetico sarà sequenziato, alla ricerca di recettori comuni su quelle cellule che potrebbero essere bersagli terapeutici. Infine, la ricerca indagherà i composti nelle librerie chimiche progettate per interagire con uno qualsiasi dei recettori bersaglio identificati; gli effetti che questi composti hanno sulla sgradevolezza del dolore; e se questi composti comportano anche rischi di uso eccessivo o influenzano il sistema respiratorio. In definitiva, l’intenzione è quella di aiutare a trovare modi migliori per alleviare tutti i tipi di dolore e migliorare il benessere e la qualità della vita dei pazienti che lo sperimentano.