O McKnight Endowment Fund for Neuroscience selecionou quatro projetos para receber o prêmio 2023 de Neurobiologia de Distúrbios Cerebrais. Os prêmios totalizarão $1,2 milhões para pesquisas sobre a biologia de doenças cerebrais, com cada projeto recebendo $100.000 por ano em cada um dos próximos três anos, totalizando $300.000 financiados por projeto.
Os prêmios Neurobiologia de Distúrbios Cerebrais (NBD) apoiam pesquisas inovadoras de cientistas norte-americanos que estudam os mecanismos biológicos de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os prêmios incentivam aplicações colaborativas e interdisciplinares que poderiam levar a descobertas laboratoriais sobre o cérebro e o sistema nervoso e, portanto, a diagnósticos e terapias para melhorar a saúde humana.
Uma área adicional de interesse é a contribuição do meio ambiente para os distúrbios cerebrais. O estresse ambiental no início da vida é um poderoso fator predisponente para distúrbios neurológicos e psiquiátricos posteriores. Estudos mostram que as comunidades de cor correm maior risco de sofrer estes factores de stress, que vão desde os ambientais (por exemplo, clima, nutrição, exposição a produtos químicos, poluição) até aos sociais (por exemplo, família, educação, habitação, pobreza). Do ponto de vista clínico, compreender como os fatores ambientais contribuem para as doenças cerebrais é essencial para o desenvolvimento de terapias eficazes.
“O grupo de premiados deste ano da McKnight Neurobiology of Brain Disorders está na vanguarda da pesquisa do cérebro e já fez algumas descobertas impressionantes”, disse Ming Guo, MD, Ph.D., presidente do comitê de premiação e professor de Neurologia e Farmacologia na Escola de Medicina David Geffen da UCLA. “O trabalho que estão a realizar tem o potencial de levar a tratamentos para a ELA, epilepsia, obesidade e cancro cerebral – doenças devastadoras que afectam milhões de pessoas em todo o mundo.”
Os prêmios são inspirados nos interesses de William L. McKnight, que fundou a Fundação McKnight em 1953 e queria apoiar pesquisas sobre doenças cerebrais. Sua filha, Virginia McKnight Binger, e o conselho da Fundação McKnight estabeleceram o programa de neurociência McKnight em sua homenagem em 1977.
Vários prêmios são concedidos a cada ano. Os quatro premiados deste ano são:
Professor Assistente de Neurociências, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, CT
Mecanismo e funções de auto-exonização de expansão repetida em C9orf72 ALS/FTD
Professor Assistente de Neurologia, Escola de Medicina da Universidade de Stanford, Palo Alto, CA
Sinapses neurônio-para-OPC na mielinização adaptativa e desadaptativa
Professor Associado, Divisão de Ciências Básicas, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Sinalização mitocondrial adipócito-cérebro e seus impactos na função cerebral
Professor Assistente de Neurologia, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA
A neurobiologia do glioma: Compreendendo os circuitos neurais malignos que instruem o crescimento do tumor
Com 164 cartas de intenções recebidas este ano, os prêmios são altamente competitivos. Um comitê de cientistas ilustres analisa as cartas e convida alguns pesquisadores selecionados a apresentarem propostas completas. Além do Dr. Guo, o comitê inclui Sue Ackerman, Ph.D., Universidade da Califórnia, San Diego; Susanne Ahmari, MD, Ph.D., Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh; Andre´ Fenton, Ph.D., Universidade de Nova York; Tom Lloyd, MD, Ph.D., Faculdade de Medicina Johns Hopkins; e Harry Orr, Ph.D., Universidade de MN.
O prazo para Cartas de Intenções para o Prêmios 2024 é 1º de novembro de 2023.
Sobre o McKnight Endowment Fund for Neuroscience
O McKnight Endowment Fund for Neuroscience é uma organização independente financiada exclusivamente pela Fundação McKnight de Minneapolis, Minnesota, e liderada por um conselho de neurocientistas proeminentes de todo o país. A Fundação McKnight apoia pesquisas em neurociências desde 1977. A Fundação criou o Endowment Fund em 1986 para levar a cabo uma das intenções do fundador William L. McKnight (1887–1978), um dos primeiros líderes da 3M Company.
Além dos prêmios de Neurobiologia de Distúrbios Cerebrais, o Endowment Fund também oferece financiamento anual por meio do McKnight Scholar Awards, apoiando neurocientistas nos estágios iniciais de suas carreiras de pesquisa.
Prêmios de Neurobiologia de Distúrbios Cerebrais
Junjie Guo, Ph.D.., Professor Assistente de Neurociências, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, CT
Mecanismo e funções de auto-exonização de expansão repetida em C9orf72 ALS/FTD
Por mais complexo que seja o processo de replicação do DNA, às vezes acontecem erros. Algumas doenças neurológicas estão ligadas a um tipo específico de erro chamado expansão de repetição de nucleotídeos (NRE), em que um pequeno segmento de DNA é repetido continuamente em centenas ou mais cópias. O local onde essas repetições ocorrem no genoma é importante: durante uma etapa crítica na expressão gênica chamada splicing de RNA, apenas certas partes (éxons) do RNA transcrito do DNA são unidas para se tornar o RNA mensageiro final, enquanto as sequências de RNA restantes (íntrons) entre os exons serão divididos.
No entanto, em alguns casos, os íntrons com NREs não são decompostos, mas conseguem instruir a produção de uma variedade de proteínas repetidas que são prejudiciais às células nervosas. Um exemplo bem conhecido é um íntron NRE dentro de um gene chamado C9orf72, que é a causa genética mais comum de esclerose lateral amiotrófica (ELA, ou doença de Lou Gehrig) e demência frontotemporal (DFT). Em sua pesquisa, o Dr. Guo espera descobrir como esse íntron NRE interrompe o splicing do RNA e causa a produção de proteínas repetidas tóxicas.
Guo e sua equipe testarão primeiro uma variedade de mutações NRE para ver quais são capazes de alterar o padrão de splicing para que o íntron possa escapar da degradação. Seu segundo objetivo testará a hipótese de que essas mudanças no padrão de splicing são críticas para o RNA C9orf72 NRE aumentar sua exportação do núcleo da célula para o citoplasma e instruir a produção de proteínas repetidas tóxicas. Finalmente, a sua investigação irá explorar a possibilidade de que as diferenças entre as formas como cada célula une os seus ARN podem explicar porque é que certos tipos de células nervosas, como os neurónios motores, são mais vulneráveis na ELA.
Juliet K. Knowles, MD, PhD, Professor Assistente de Neurologia, Escola de Medicina da Universidade de Stanford, Palo Alto, CA
Sinapses neurônio-para-OPC na mielinização adaptativa e desadaptativa
Em seu papel como clínica pediátrica especializada em epilepsia, a Dra. Knowles vê em primeira mão como esse distúrbio neurológico (na verdade, um conjunto de várias doenças relacionadas, mas distintas) é vivenciado e como ele progride. Como neurocientista, ela tem a oportunidade de ajudar a descobrir como e por quê. Knowles e sua equipe estão concentrando suas pesquisas no papel da atividade neuronal na mielinização em pacientes com epilepsia generalizada, uma forma comum da doença que se caracteriza pela presença de convulsões e ausência de convulsões.
A mielinização é o processo pelo qual os axônios (projeções) dos neurônios são envoltos em mielina, o que aumenta a velocidade de transmissão do sinal do axônio e torna as redes neurais mais eficientes. O processo envolve células progenitoras de oligodendrócitos (OPCs) que podem se desenvolver em oligodendrócitos, células que produzem mielina. Em pesquisas anteriores, Knowles descobriu que a atividade neural das crises de ausência promove a mielinização do circuito convulsivo, tornando-o mais eficiente. Isto parece levar a um aumento na frequência e gravidade das crises de ausência; quando Knowles e sua equipe bloquearam a resposta dos OPCs à atividade neural, a mielinização induzida pelas convulsões não ocorreu e as convulsões não progrediram.
A nova pesquisa de Knowles irá agora explorar como isso acontece e identificar possíveis abordagens para terapias futuras. Um objetivo será documentar o neurônio para as sinapses OPC em modelos de camundongos epilépticos e saudáveis. Um segundo objetivo irá comparar a atividade sináptica entre neurônios e OPC e a expressão gênica sináptica em camundongos saudáveis ou epilépticos – focando especificamente em como a mielinização promovida por uma convulsão difere daquela promovida pela aprendizagem. Um terceiro objectivo irá explorar como a perturbação dos receptores pós-sinápticos nos oligodendrócitos afecta a progressão da epilepsia, não apenas em termos de convulsões, mas de sintomas relacionados, como perturbações do sono e deficiência cognitiva, ambos comuns em indivíduos afectados pela epilepsia.
Akhila Rajan, Ph.D., Professor Associado, Divisão de Ciências Básicas, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Sinalização mitocondrial adipócito-cérebro e seus impactos na função cerebral
A comunicação entre os órgãos e o cérebro é crítica para a sobrevivência e saúde de um animal. Os sinais informam ao cérebro quando o corpo precisa de mais energia, está com fome ou precisa dormir, movimentar-se ou realizar inúmeras outras tarefas. Mas pesquisas recentes revelaram que a comunicação pode incluir mais do que hormônios – pacotes de material também podem ser transmitidos às células cerebrais. A pesquisa do Dr. Rajan concentra-se no fenômeno das células adiposas (adipócitos) que enviam pedaços de mitocôndrias – as organelas dentro das células que geram energia, entre outras funções – para o cérebro, e como isso afeta a função cerebral.
Pesquisas anteriores descobriram que quando esses pedaços mitocondriais chegam ao cérebro, isso faz com que o modelo de mosca com o qual a equipe de Rajan trabalha tenha mais fome, especificamente por alimentos ricos em açúcar, promovendo um ciclo de obesidade e posterior envio de material. Existe uma correlação conhecida entre a obesidade e uma série de distúrbios neurológicos, incluindo distúrbios do sono e declínio cognitivo, e esta nova investigação espera lançar luz sobre estas ligações e potencialmente identificar alvos para futuras terapias.
Trabalhando com o modelo da mosca, Rajan e sua equipe pretendem identificar como exatamente esses pedaços de mitocôndrias estão ganhando acesso aos neurônios no cérebro sem serem degradados; o que acontece quando esses pedaços de mitocôndrias de células adiposas se integram às mitocôndrias neuronais, especificamente como isso altera o comportamento de um animal em termos de sono e alimentação; e que efeito esse processo tem na saúde neuronal em geral. A pesquisa aproveitará manipulações genéticas muito precisas nas quais o laboratório de Rajan se destaca, envolverá insights interdisciplinares fornecidos pelos membros da equipe do laboratório e usará câmaras avançadas de fisiologia de insetos que permitirão à equipe documentar a alimentação e as mudanças de comportamento em um nível indisponível para gerações anteriores. de pesquisadores.
Humsa Venkatesh, Ph.D., Professor Assistente de Neurologia, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA
A neurobiologia do glioma: Compreendendo os circuitos neurais malignos que instruem o crescimento do tumor
Os cancros, incluindo os tumores cerebrais, têm sido tradicionalmente estudados a nível celular ou molecular. Os pesquisadores estão abordando questões como qual subpopulação de células está envolvida, como elas sofrem mutação e o que podemos fazer com essas células malignas para que parem de se replicar? Dr. Venkatesh está interessado em observar como o sistema nervoso também está envolvido na progressão do câncer e já descobriu que os neurônios formam conexões sinápticas com as células cancerígenas.
Venkatesh e seu laboratório estão estudando tumores cerebrais primários e secundários, mas têm evidências de que essas descobertas se aplicam a cânceres em outras partes do corpo. A percepção de que os tumores estão interagindo com os neurônios, e não apenas matando os nervos, como se pensava, abriu muitas possibilidades. Esses crescimentos malignos recebem sinais do sistema nervoso destinados a transmitir informações a outras células e, em vez disso, os reinterpretam para instruir o câncer a crescer. Agora os pesquisadores podem explorar como aproveitar o sistema nervoso para ajudar a tratar ou controlar esta doença maligna. Num desenvolvimento emocionante, o trabalho anterior de Venkatesh neste espaço já levou a ensaios clínicos que reaproveitam medicamentos existentes direcionados ao sistema nervoso e os aplicam ao tratamento do cancro.
Esta nova pesquisa vai ainda mais longe na compreensão dos mecanismos que governam a progressão do glioma impulsionada pela atividade do circuito neural. Utilizando tecnologias avançadas de neurociência e linhas celulares derivadas de pacientes, Venkatesh será capaz de modular e estudar as redes neurais malignas, abrangendo neurônios e células tumorais, que influenciam o crescimento do câncer. Compreender este mecanismo dependente da atividade e como ele pode ser direcionado sem perturbar a função neuronal saudável poderia abrir novos campos de pesquisa sobre o câncer e novas oportunidades terapêuticas.
