Mga nagawa

Aparna Bhaduri, Ph.D., Assistant Professor, Biological Chemistry, at co-principal investigator Kunal Patel, MD, Neurosurgery, Unibersidad ng California – Los Angeles, Los Angeles, CA

Pagkilala sa Konteksto: Ang Papel ng Microenvironment sa Paghubog ng Human Glioblastoma:

Ang pagbabala para sa mga taong na-diagnose na may glioblastoma, isang uri ng pangunahing kanser sa utak, ay napakaliit na nagbago sa mga dekada. Ang isang hamon ay ang mekanismo kung saan nabubuo at kumakalat ang glioblastoma ay hindi gaanong nauunawaan. Napakaraming masasabi ng mga modelo ng mouse sa mga mananaliksik, at ang mga pag-aaral ng mga tumor na inalis sa utak ay hindi nagpapakita kung paano ito lumaki.

Pinag-aaralan ng lab ni Dr. Bhaduri kung paano nabubuo ang utak at kung paano na-reactivate ang ilang uri ng cell sa kaso ng kanser sa utak, na ginagaya ang mga yugto ng pag-unlad ng utak ngunit na-coopted ng tumor. Nakipagtulungan kay Dr. Patel, isang neurosurgeon na nagdadalubhasa sa glioblastoma surgeries, ang Bhaduri's lab ay gagamit ng mga bagong diskarte upang lumikha ng mga sistema gamit ang mga organoid na binuo mula sa mga linya ng stem cell na malapit na ginagaya ang kapaligiran ng utak ng tao at pagkatapos ay i-implant, lumalaki at pinag-aaralan ang mga sample ng tumor na kinokolekta ni Patel mula sa mga surgical na pasyente . Gumawa si Patel ng mga paraan upang mailarawan ang mga tumor na nagpapahintulot sa kanya na alisin ang ilan sa mga peripheral na selula na nakikipag-ugnay sa nakapalibot na bagay sa utak, na partikular na interesado sa pananaliksik.

Tuklasin ng koponan ni Bhaduri ang mga relasyon sa linya ng mga uri ng glioblastoma cell – kung paano nagbabago ang mga ito habang lumalaki ang tumor, at sa mga tungkulin ng iba't ibang mga cell, maging sa core, periphery o anumang bahagi ng tumor – at titingnan din kung paano nakikipag-ugnayan ang mga tumor cells na may nakapalibot na normal na mga selula. Ang pag-unawa sa link na ito sa pagitan ng pag-unlad at glioblastoma, at kung paano nakikipag-ugnayan ang tumor sa kapaligiran nito, ay maaaring magbunyag ng mga paraan upang maputol ito.

Aryn Gittis, Ph.D., Propesor, Kagawaran ng Biological Sciences, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA

Pagsisiyasat sa mga Circuit at Mekanismo na Sumusuporta sa Pangmatagalang Pagbawi ng Paggalaw sa Dopamine Depleted Mice

Ang pag-unawa kung paano kinokontrol ng mga neural circuit ang paggalaw sa mga tao, at kung paano muling sanayin ang mga circuit na iyon pagkatapos ng pinsala o pinsala, ang pangunahing pokus ng lab ni Dr. Gittis. Ang kanyang bagong pananaliksik ay nagsasaliksik ng mga paraan upang gamitin ang plasticity ng utak upang makatulong na mapawi ang mga epekto ng pag-ubos ng dopamine – isang pangunahing katangian ng Parkinson's Disease– at pagbutihin ang paggana ng paggalaw sa mas mahabang panahon gamit ang mga electrical impulses.

Deep brain stimulation, kung saan ang mga wire na itinanim sa utak ay naghahatid ng pare-pareho, hindi tiyak na singil sa kuryente, ay naaprubahan at ginamit upang makatulong na mapawi ang mga sintomas ng Parkinson's Disease sa loob ng ilang panahon. Gayunpaman, tinutugunan lamang nito ang mga sintomas, na muling lilitaw kaagad kapag naka-off ang singil. Ang lab ng Gittis ay naglalayon na mahanap kung ano mismo ang mga neuronal pathways ang kinakailangan para sa pagbawi ng lokomotor, kung paano maaaring "i-tono" ang mga de-koryenteng pulso upang maapektuhan lamang ang mga subpopulasyon na ito, at kung paano ang mga subpopulasyon na ito ay maaaring pasiglahin upang aktwal na ayusin ang kanilang mga sarili, na nag-aalok ng mas matagal na kaluwagan mula sa mga sintomas, kahit nang walang patuloy na pagpapasigla.

Ang paunang gawain ay nagpapakita ng pangako: Gumagamit ng dopamine-depleted na mouse model, natukoy ni Gittis at ng kanyang team ang mga partikular na subpopulasyon ng mga neuron sa brain stem na kinakailangan para sa pag-alis ng mga sintomas. Nakatutuwa, kapag pinasigla ng isang pulso ng maingat na nakatutok na kuryente (sa halip na isang patuloy na daloy) ang aktibidad ng mga selula ay nababago sa isang paraan na nagreresulta sa mga oras ng pinabuting kadaliang kumilos nang walang karagdagang pagpapasigla. Nilalayon ng kanyang pananaliksik na matukoy kung ang mga pagbabago sa aktibidad na ito ay maaaring gawing mas permanente upang simulan ang pagpapagaling at pag-rewire ng mga neural circuit.

Thanh Hoang, Ph.D., Assistant Professor, Department of Ophthalmology, Department of Cell & Developmental Biology, Michigan Neuroscience Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI

In vivo Reprogramming ng Astrocytes into Neurons para sa Paggamot ng Parkinson's Disease

Ang mga neuron ng central nervous system (CNS) ay mahalaga para sa pag-coordinate ng mga function ng katawan, gayunpaman sila ay lubhang mahina sa mga pinsala. Kapag nasira, ang mga epekto ay maaaring hindi na maibabalik dahil ang mga neuron ay hindi natural na nag-aayos o pinapalitan ang kanilang mga sarili. Sa Parkinson's Disease, ang mga dopaminergic neuron ay nawalan ng paggana, na nag-uubos ng dopamine sa utak. Ang mga kasalukuyang paggamot ay nakatuon sa pag-alis ng mga sintomas tulad ng pagpapabuti ng kontrol sa motor. Si Dr. Hoang ay gumagamit ng ibang diskarte sa kanyang pananaliksik: Paghahanap ng mga paraan upang i-reprogram ang mga endogenous glial cells sa utak sa mga bagong neuron, na nagpapanumbalik ng function sa utak.

Napatunayan ng lab ni Hoang ang konsepto gamit ang mga retinal neuron. Gamit ang isang modelo ng mouse, natukoy ni Hoang ang mga gene sa mga retinal glial cells na nagsisilbing mga suppressor, na pumipigil sa mga cell mula sa pagbabago sa mga neuron. Ang sabay-sabay na pagkawala ng function sa apat na gene na iyon ay humantong sa isang halos kumpletong conversion ng mga glial cell na iyon sa mga retinal neuron. Nilalayon ng kanyang pananaliksik na matukoy kung ang parehong prinsipyo ay maaaring ilapat sa mga astrocytes, ang pinaka-masaganang uri ng glial cell sa CNS, na malapit na kahawig ng retinal glia mula sa nakaraang pananaliksik ng kanyang lab.

Sa kanyang bagong pananaliksik, layunin ni Hoang na maabot ang isang therapeutic application. Siya ay nagtatrabaho upang maperpekto ang isang in vivo na proseso upang pigilan ang mga suppressor sa mga astrocytes sa pamamagitan ng adeno-associated virus (AAV) vector. Ang kanyang pananaliksik ay unang tutukuyin ang mga uri ng mga neuron na nagreresulta mula sa proseso - maraming uri ang lumilitaw na nagreresulta - at pagkatapos ay hinahangad na matukoy kung anong mga salik ang kinakailangan upang isulong ang pag-unlad at pagkahinog ng dopaminergic neurons partikular. Nangangako ang gawaing ito na isulong ang agham ng cell reprogramming, na may mga implikasyon para sa maraming neurological disorder bilang karagdagan sa Parkinson's Disease.

Jason Shepherd, Ph.D., Propesor, Spencer Fox Eccles School of Medicine, Unibersidad ng Utah, Salt Lake City, UT

Parang Virus Intercellular Transmission ng Tau sa Alzheimer's Disease

Ang mga taon ng pananaliksik ay lubos na nagpalawak ng aming pag-unawa sa Alzheimer's Disease, na minarkahan ng cognitive decline, ngunit marami pa ang dapat matutunan tungkol sa mga sanhi nito at kung paano kumakalat ang patolohiya sa utak. Nakatuon si Dr. Shepherd at ang kanyang lab sa papel ng tau, isang protina na nasa mga selula ng utak na maaaring magkamali at magkagusot sa edad. Mayroong malakas na ugnayan sa pagitan ng dami ng misfolded tau at cognitive decline sa Alzheimer's disease. Upang maprotektahan ang mga cell, ang maling pagkakatiklop ng tau ay kailangang itapon bago ito mabuo sa mga nakakalason na antas at maging sanhi ng pagkamatay ng cell. Gayunpaman, ang maling tiklop na tau na inilabas mula sa mga selula ay maaaring kumalat ng tau pathology sa iba pang mga selula at sa buong utak.

Ang eksaktong paraan kung paano inilalabas ang tau mula sa mga cell ay hindi malinaw, ngunit ito ay maaaring mangyari bilang "hubad" na protina o nakabalot sa lamad na nakabalot sa mga extracellular vesicle (EV). Sinasaliksik ng koponan ng Shepherd ang pangalawang posibilidad na ito kasunod ng isang bagong pagtuklas ng lab: na ang Arc, isang neuronal gene na kritikal para sa synaptic plasticity at memory consolidation, ay maaaring nag-evolve mula sa isang sinaunang elementong tulad ng retrovirus at napanatili ang kakayahang bumuo ng mga EV sa pamamagitan ng paggawa ng virus- tulad ng mga capsid na nakabalot ng materyal at ipinapadala ito sa mga kalapit na selula. Ang Arc ay nagbibigkis sa Tau, kaya ang mga Arc EV ay maaari ding kumalat sa maling pagkakatiklop ng Tau, na nag-aambag sa pag-unlad ng Alzheimer's Disease.

Sa kanyang bagong pananaliksik, nilalayon ni Shepherd at ng kanyang team na maunawaan ang mga molekular na mekanismo ng paglabas ng tau sa mga EV, ang papel ng Arc sa tau pathology, at kung paano nakakatulong ang mga mekanismong umaasa sa Arc sa pagkalat ng tau. Ang pag-unawa sa mga mekanismong ito ay maaaring humantong sa kalaunan sa mga therapies na nagbabawas sa pagkalat ng misfolded tau, na nagbabago sa trajectory ng Alzheimer's Disease pathology.

Junjie Guo, Ph.D., Assistant Professor ng Neuroscience, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Mekanismo at mga function ng repeat expansion self-exonization sa C9orf72 ALS/FTD

Kung gaano kakumplikado ang proseso ng pagtitiklop ng DNA, kung minsan ay may mga pagkakamali. Ang ilang mga sakit sa neurological ay nauugnay sa isang partikular na uri ng error na tinatawag na nucleotide repeat expansion (NRE), kung saan ang isang maikling DNA segment ay paulit-ulit na inuulit sa daan-daan o higit pang mga kopya. Kung saan ang mga pag-uulit na ito ay nangyayari sa mga usapin ng genome: sa panahon ng isang kritikal na hakbang sa pagpapahayag ng gene na tinatawag na RNA splicing, tanging ang ilang mga piraso (exon) ng RNA na na-transcribe mula sa DNA ay pinagsama-sama upang maging ang huling messenger na RNA, samantalang ang natitirang mga sequence ng RNA (introns) sa pagitan ng mga exon ay masisira.

Gayunpaman, sa ilang mga kaso, ang mga intron na may mga NRE ay hindi pinaghiwa-hiwalay, ngunit pinamamahalaang upang turuan ang paggawa ng iba't ibang mga paulit-ulit na protina na nakakapinsala sa mga selula ng nerbiyos. Ang isang kilalang halimbawa ay isang intron NRE sa loob ng isang gene na tinatawag na C9orf72, na siyang pinakakaraniwang genetic na sanhi ng amyotrophic lateral sclerosis (ALS, o Lou Gehrig's disease) at frontotemporal dementia (FTD). Sa kanyang pananaliksik, umaasa si Dr. Guo na matuklasan kung paano sinisira ng intron NRE na ito ang RNA splicing at nagiging sanhi ng paggawa ng mga nakakalason na paulit-ulit na protina.

Susubukan muna ni Guo at ng kanyang koponan ang iba't ibang mutasyon ng NRE upang makita kung alin ang makakapagpabago sa pattern ng splicing upang makatakas ang intron sa pagkasira. Ang kanilang pangalawang layunin ay susubok sa hypothesis na ang mga pagbabagong ito sa pattern ng splicing ay kritikal para sa C9orf72 NRE RNA upang mapataas ang pag-export nito mula sa cell nucleus patungo sa cytoplasm at magturo sa paggawa ng mga nakakalason na paulit-ulit na protina. Sa wakas, tutuklasin ng kanilang pananaliksik ang posibilidad na ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga paraan kung saan pinag-uugnay ng bawat cell ang mga RNA nito ay maaaring magpaliwanag kung bakit ang ilang uri ng nerve cell gaya ng mga motor neuron ay mas mahina sa ALS.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Assistant Professor ng Neurology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA

Neuron-to-OPC synapses sa adaptive at maladaptive myelination

Sa kanyang tungkulin bilang isang pediatric clinician na nagdadalubhasa sa epilepsy, nakikita mismo ni Dr. Knowles kung paano nararanasan ang neurological disorder na ito (talagang isang koleksyon ng ilang magkakaugnay ngunit natatanging mga sakit) at kung paano ito umuunlad. Bilang isang neuroscientist, may pagkakataon siyang tumulong sa pagtuklas kung paano at bakit. Itinutuon ni Knowles at ng kanyang koponan ang kanilang pananaliksik sa papel ng aktibidad ng neuronal sa myelination sa mga pasyente na may pangkalahatang epilepsy, isang karaniwang anyo ng sakit na nailalarawan sa pagkakaroon ng mga seizure at kawalan ng mga seizure.

Ang myelination ay ang proseso kung saan ang mga axon (projections) ng mga neuron ay nakapaloob sa myelin, na nagpapataas ng bilis ng paghahatid ng signal ng axon, at ginagawang mas mahusay ang mga neural network. Ang proseso ay nagsasangkot ng mga oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) na maaaring bumuo sa mga oligodendrocytes, mga cell na gumagawa ng myelin. Sa naunang pananaliksik, natuklasan ni Knowles na ang neural activity ng absence seizure ay nagtataguyod ng myelination ng seizure circuit, na ginagawa itong mas mahusay. Ito ay lumilitaw na humantong sa isang pagtaas sa dalas at kalubhaan ng pag-agaw ng kawalan; nang harangan ni Knowles at ng kanyang koponan ang tugon ng mga OPC sa aktibidad ng neural, hindi nangyari ang myelination na sanhi ng seizure, at hindi umusad ang mga seizure.

Tuklasin na ngayon ng bagong pananaliksik ni Knowles kung paano ito nangyayari at tutukuyin ang mga posibleng diskarte para sa mga panghinaharap na therapy. Ang isang layunin ay magdodokumento ng neuron sa mga OPC synapses sa parehong epileptic at malusog na mga modelo ng mouse. Ang pangalawang layunin ay maghahambing ng neuron-to-OPC synaptic na aktibidad at synaptic gene expression sa malusog o epileptic na mga daga - partikular na tumutuon sa kung paano naiiba ang myelination na itinataguyod ng isang seizure mula sa na-promote ng pag-aaral. Tuklasin ng ikatlong layunin kung paano nakakaapekto ang pagkagambala sa mga post-synaptic na receptor sa oligodendrocytes sa pag-unlad ng epilepsy, hindi lamang sa mga tuntunin ng mga seizure, ngunit kaugnay na mga sintomas tulad ng pagkagambala sa pagtulog at kapansanan sa pag-iisip, na parehong karaniwan sa mga indibidwal na apektado ng epilepsy.

Akhila Rajan, Ph.D., Associate Professor, Basic Sciences Division, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Adipocyte-brain mitochondrial signaling at ang mga epekto nito sa paggana ng utak

Ang komunikasyon sa pagitan ng mga organ at utak ay kritikal sa kaligtasan at kalusugan ng isang hayop. Ang mga signal ay nagsasabi sa utak kapag ang katawan ay nangangailangan ng mas maraming enerhiya, ay nagugutom, o kailangang matulog, kumilos o magsagawa ng hindi mabilang na iba pang mga gawain. Ngunit ang kamakailang pananaliksik ay nagsiwalat na ang komunikasyon ay maaaring magsama ng higit sa mga hormone - ang mga pakete ng materyal ay maaari ding maipasa sa mga selula ng utak. Nakatuon ang pananaliksik ni Dr. Rajan sa mga phenomena ng mga fat cell (adipocytes) na nagpapadala ng mga bit ng mitochondria - ang mga organelle sa loob ng mga cell na bumubuo ng enerhiya, bukod sa iba pang mga tungkulin - sa utak, at kung paano ito nakakaapekto sa paggana ng utak.

Natuklasan ng nakaraang pananaliksik na kapag ang mga mitochondrial bit na ito ay umabot sa utak, ginagawa nitong mas gutom ang modelong fly model na si Rajan, partikular para sa mga pagkaing matataas ang asukal, na nagpo-promote ng cycle ng labis na katabaan at karagdagang pagpapadala ng materyal. Mayroong isang kilalang ugnayan sa pagitan ng labis na katabaan at isang hanay ng mga neurological disorder, kabilang ang mga karamdaman sa pagtulog at pagbaba ng cognitive, at ang bagong pananaliksik na ito ay umaasa na magbigay ng liwanag sa mga link na ito at potensyal na matukoy ang mga target para sa hinaharap na mga therapy.

Sa pakikipagtulungan sa modelo ng langaw, nilalayon ni Rajan at ng kanyang koponan na tukuyin kung gaano ka eksakto ang mga piraso ng mitochondria na ito ay nakakakuha ng access sa mga neuron sa utak nang hindi napapasama; ano ang mangyayari kapag ang mga piraso ng fat cell mitochondria na ito ay sumasama sa neuronal mitochondria, partikular kung paano nito binabago ang pag-uugali ng isang hayop sa mga tuntunin ng pagtulog at pagpapakain; at kung ano ang epekto ng prosesong ito sa kalusugan ng neuronal sa pangkalahatan. Sasamantalahin ng pananaliksik ang napakatumpak na genetic manipulations kung saan ang lab ni Rajan ay nangunguna, may kinalaman sa mga cross-disciplinary insight na ibinigay ng mga miyembro ng lab team, at gumamit ng mga advanced na insect physiology chamber na nagpapahintulot sa team na magdokumento ng pagpapakain at mga pagbabago sa pag-uugali sa antas na hindi available sa mga nakaraang henerasyon ng mga mananaliksik.

Humsa Venkatesh, Ph.D., Assistant Professor ng Neurology, Brigham at Women's Hospital at Harvard Medical School, Boston, MA

Ang neurobiology ng glioma: Pag-unawa sa malignant neural circuits na nagtuturo sa paglaki ng tumor

Ang mga kanser, kabilang ang mga tumor sa utak, ay tradisyonal na pinag-aralan sa antas ng cellular o molekular. Tinutugunan ng mga mananaliksik ang mga tanong tulad ng kung anong subpopulasyon ng mga cell ang nasasangkot, paano sila nagmu-mutate, at ano ang maaari nating gawin sa mga malignant na cell na iyon upang huminto ang mga ito sa pagkopya? Si Dr. Venkatesh ay interesado sa pagtingin sa kung paano ang nervous system ay kasangkot din sa pag-unlad ng kanser at natuklasan na na ang mga neuron ay bumubuo ng mga synaptic na koneksyon sa mga selula ng kanser.

Pinag-aaralan ni Venkatesh at ng kanyang lab ang parehong pangunahin at pangalawang tumor sa utak ngunit may katibayan na ang mga natuklasang ito ay nalalapat sa mga kanser sa ibang bahagi ng katawan. Ang pananaw na ang mga tumor ay nakikipag-ugnayan sa mga neuron, at hindi lamang pinapatay ang mga nerbiyos tulad ng dati nang naisip, ay nagbukas ng maraming posibilidad. Ang mga malignant na paglaki na ito ay kumukuha ng mga senyales mula sa nervous system na nilalayon na magpasa ng impormasyon sa ibang mga selula at sa halip ay muling binibigyang kahulugan ang mga ito upang turuan ang kanser na lumaki. Ngayon, matutuklasan ng mga mananaliksik kung paano gamitin ang sistema ng nerbiyos upang makatulong na gamutin o pamahalaan ang malignant na sakit na ito. Sa isang kapana-panabik na pag-unlad, ang nakaraang trabaho ni Venkatesh sa espasyong ito ay humantong na sa mga klinikal na pagsubok na muling ginagamit ang mga umiiral na gamot na nagta-target sa nervous system at inilalapat ang mga ito sa paggamot sa kanser.

Ang bagong pananaliksik na ito ay nagpapatuloy pa sa pag-unawa sa mga mekanismong namamahala sa pag-unlad ng glioma na hinihimok ng aktibidad ng neural circuit. Gamit ang mga advanced na neuroscience na teknolohiya at mga linya ng cell na nagmula sa pasyente, magagawa ni Venkatesh na baguhin at pag-aralan ang mga malignant na neural network, na sumasaklaw sa parehong mga neuron at tumor cells, na nakakaimpluwensya sa paglaki ng cancer. Ang pag-unawa sa mekanismong ito na umaasa sa aktibidad at kung paano ito ma-target nang hindi nakakaabala sa malusog na pag-andar ng neuronal ay maaaring magbukas ng mga bagong larangan ng pananaliksik sa kanser at mga nobelang therapeutic na pagkakataon.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Assistant Professor of Medicine sa Endocrinology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Pag-dissect sa gut-brain dynamics na pinagbabatayan ng anorexia

Ang pagpapakain ay ang pinaka-ubod ng kaligtasan ng isang hayop, kaya hindi nakakagulat na ang bituka at utak ay palaging nakikipag-usap upang i-coordinate ang naaangkop na paggamit ng pagkain at matatag na timbang ng katawan. Gayunpaman, sa pagkakaroon ng pamamaga, maaaring masira ang sistemang ito. Ang isa sa mga palatandaan ng pamamaga na nauugnay sa anorexia (hindi dapat ipagkamali sa anorexia nervosa) ay ang pagbaba ng gana, na maaaring maging malubha upang maging sanhi ng malnutrisyon. Ang mga kasalukuyang therapies – kabilang ang IV-delivered nutrition at intestinal feeding tubes – ay maaaring magpababa ng kalidad ng buhay at magkaroon ng malaking collateral na kahihinatnan.

Nilalayon ni Dr. Beutler na gumamit ng mga advanced na neural observation at mga diskarte sa pagmamanipula upang i-dissect ang mga pinagbabatayan na mekanismo na kasangkot sa pamamaga na nauugnay sa anorexia. Ang koponan ni Beutler ay gagamit ng calcium imaging upang ipakita ang mga epekto ng mga indibidwal na cytokine (mga signal na inilabas sa panahon ng pamamaga) sa mga partikular na grupo ng mga neuron na nauugnay sa pagpapakain. Gagamit din ang kanyang grupo ng mga cutting-edge na genetic tool upang subukang i-override ang mga hindi naaangkop na signal na 'huwag kumain' na nagreresulta mula sa matinding pamamaga. Sa wakas, pag-aaralan niya kung paano binabago ng mga partikular na modelo ng nagpapaalab na sakit ang neural na tugon sa nutrient intake.

Ang pananaliksik ni Beutler ang unang mag-aaral sa mga partikular na prosesong ito sa antas ng detalyeng ito sa isang buhay na organismo. Sa pamamagitan ng pagtukoy ng mga tumpak na neurological na target ng paglabas ng cytokine, at pag-decipher kung paano nito pinapagana ang gana, umaasa si Beutler na matukoy ang mga therapeutic target para sa malnutrisyon na nauugnay sa mga nagpapaalab na sakit. Bukod dito, ang kanyang lab ay naglalayong lumikha ng isang mapa ng daan ng gut-brain-immune signaling na maaaring magkaroon ng malaking implikasyon hindi lamang para sa paggamot sa pamamaga-mediated anorexia, ngunit malawak para sa hinaharap na pagsasaliksik sa pagpapakain at metabolismo.

Araw ni Jeremy, Ph.D., Associate Professor, Department of Neurobiology, Heersink School of Medicine, University of Alabama - Birmingham; at Ian Maze, Ph.D., Propesor - Mga Departamento ng Neuroscience at Pharmacological Sciences, Direktor - Center para sa Neural Epigenome Engineering, Icahn School of Medicine sa Mount Sinai, New York City

Paggamit ng single-cell epigenomics para sa naka-target na pagmamanipula ng mga drug-activated ensembles

Ang pagkagumon sa droga ay isang seryosong problema kapwa para sa mga indibidwal at lipunan sa kabuuan. Bagama't nagkaroon ng makabuluhang pananaliksik sa pag-unawa at paggamot sa pagkagumon, 60% ng mga ginagamot ay magdaranas ng pagbabalik sa dati. Sa katunayan, ang labis na pananabik para sa mga droga ay maaaring tumaas sa paglipas ng panahon, na nagpapalumo sa mga taong nalulong kahit na walang karagdagang pagkakalantad sa droga. Nilalayon nina Dr. Day at Dr. Maze na magsaliksik ng pagkagumon sa isang bagong antas - pag-drill down sa mga epigenetic na epekto ng paggamit ng droga sa mga partikular na cell sa isang solong-cell na antas, at kung paano ang mga ito ay maaaring predispose isang paksa sa isang relapse.

Ipinakita ng paunang pananaliksik na ang pagkakalantad sa mga gamot sa paglipas ng panahon ay nagbabago kung paano ipinahayag ang mga gene. Sa esensya, maaaring i-hijack ng mga gamot ang genetic regulatory elements na kilala bilang “enhancers,” na kapag na-activate ay nagiging sanhi ng ilang partikular na gene na maipahayag sa mga brain cell na nag-uudyok sa paksa na hanapin ang mga gamot na ito. Ang Day at Maze ay nagdisenyo ng isang proyekto upang tukuyin ang mga enhancer na ito sa isang uri ng cell na partikular na paraan na ina-activate (o hindi pinatahimik) ng cocaine - isang mahusay na naiintindihan at sinaliksik na stimulant - at pagkatapos ay lumikha at magpasok ng mga viral vector sa mga cell na magiging aktibo lamang sa ang presensya ng walang tahimik na enhancer na iyon. Gamit ang diskarteng ito, ang viral vector ay magpapahayag lamang ng karga nito sa mga cell ensemble na apektado ng cocaine at pahihintulutan ang mga mananaliksik na optogenetically o chemogenetically i-activate o i-deactivate ang mga apektadong cell.

Sa pamamagitan nito, guguluhin nina Day at Maze ang ensembles upang siyasatin ang kanilang mga epekto sa pag-uugali sa paghahanap ng droga sa isang rodent na modelo ng volitional cocaine self-administration. Bumubuo ang kanilang trabaho sa mga kamakailang pagsulong sa kakayahang mag-target ng mga indibidwal na cell at maliliit na grupo ng mga cell, sa halip na buong populasyon ng mga cell o mga uri ng cell bilang naging pokus ng naunang pananaliksik. Ngayon na posible nang tumuon sa papel na ginagampanan ng mga partikular na cell, ang pag-asa ay ang mas mahusay na paggamot ay maaaring mabuo na tumutugon sa mga genetic na ugat ng pagkagumon at pagbabalik, at walang mga negatibong epekto ng pagmamanipula ng mas malaki, hindi gaanong naka-target na mga populasyon ng mga selula ng utak.

Stephan Lammel, Ph.D., Associate Professor ng Neurobiology, University of California – Berkeley

Neurotensin mediated regulation ng hedonic feeding behavior at obesity

Ang utak ay nahuhumaling sa paghahanap at pagkonsumo ng pagkain. Kapag natagpuan ang calorie-siksik na pagkain - bihira sa ligaw - likas na kakainin ito ng mga hayop nang mabilis. Para sa mga taong may handa na access sa calorie-dense na pagkain, ang instinct kung minsan ay humahantong sa labis na pagkain, labis na katabaan, at mga nauugnay na isyu sa kalusugan. Ngunit ipinakita rin ng pananaliksik na sa ilang mga kaso, ang pagnanais na kumain ng mataas na calorie na pagkain ay maaaring bumaba kapag ang naturang pagkain ay palaging magagamit. Si Dr. Lammel ay naglalayong tukuyin ang mga proseso ng neural at mga rehiyon ng utak na kasangkot sa naturang pag-uugali sa pagpapakain at regulasyon nito.

Ang mga pag-aaral sa paglipas ng mga taon ay nag-uugnay sa pagpapakain sa hypothalamus, isang sinaunang at malalim na bahagi ng utak. Gayunpaman, itinuturo din ng ebidensya ang isang papel para sa mga sentro ng gantimpala at kasiyahan ng utak. Nalaman ng paunang pananaliksik ni Lammel na ang mga link mula sa lateral nucleus accumbens (NAcLat) patungo sa ventral tegmental area (VTA) ay sentro ng hedonistic feeding – ang pag-activate ng link na iyon sa optogenetically na humantong sa pagtaas ng pagpapakain ng mga pagkaing mayaman sa calorie, ngunit hindi regular na pagkain. Tinukoy ng iba pang pananaliksik ang amino acid neurotensin (NTS) bilang isang manlalaro sa regulasyon ng pagpapakain, bilang karagdagan sa iba pang mga tungkulin.

Ang pananaliksik ni Lammel ay naglalayong imapa ang circuitry at mga tungkulin ng iba't ibang bahagi ng utak na humahantong sa mga hayop na kumain ng hedonistically gayundin ang papel ng NTS, na ipinahayag sa NAcLat. Ang mga paksa ay iniharap sa isang normal na diyeta o isang calorie-rich jelly diet, at ang aktibidad sa NAcLat-to-VTA pathway ay naitala at namamapa sa mga gawi sa pagpapakain. Susubaybayan din niya ang mga pagbabago sa paglipas ng panahon na may matagal na pagkakalantad sa hedonistic na pagkain. Ang karagdagang pananaliksik ay titingnan ang mga pagbabago sa presensya ng NTS sa mga cell, at kung paano nakakaapekto ang presensya nito sa iba't ibang halaga sa paggana ng cell. Sa pamamagitan ng pag-unawa sa mga landas at molecular mechanics na kasangkot sa pagpapakain at labis na katabaan, ang gawaing ito ay maaaring mag-ambag sa mga pagsisikap sa hinaharap na makatulong na pamahalaan ang labis na katabaan.

Lindsay Schwarz, Ph.D., Assistant Professor sa Developmental Neurobiology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Pagkilala sa mga circuit ng utak na nag-uugnay sa respiration at cognitive state

Awtomatiko ang paghinga sa mga hayop, ngunit hindi tulad ng iba pang mahahalagang function – tibok ng puso, panunaw, atbp. – maaaring makontrol ng mga hayop ang paghinga. Ang paghinga ay nakatali din sa emosyonal at mental na estado sa dalawang paraan: ang mga emosyonal na pag-trigger ay maaaring magdulot ng mga pagbabago sa paghinga, ngunit ang sinasadyang pagbabago ng paghinga ay ipinakita rin na nakakaimpluwensya sa estado ng pag-iisip. Sa kanyang pananaliksik, nilalayon ni Dr. Schwarz na tukuyin kung aling mga neuron na may kaugnayan sa paghinga ang piling ina-activate ng mga physiological at cognitive cues at imapa ang mga rehiyon ng utak kung saan sila konektado. Maaaring makatulong ang pananaliksik na ito sa pag-aaral ng iba't ibang neurological disorder kung saan naaapektuhan ang paghinga, gaya ng sudden infant death syndrome (SIDS), central sleep apnea, at anxiety disorder.

Nilalayon ni Schwarz na samantalahin ang mga pag-unlad sa neural tagging upang pag-aralan ang mga neuron na ito na, na matatagpuan malalim sa stem ng utak, ay tradisyonal na mahirap ihiwalay at itala sa vivo. Ngunit sa pag-tag ng aktibidad, matutukoy ni Schwarz ang mga neuron na na-activate sa panahon ng likas kumpara sa aktibong paghinga. Para sa huli, ang mga paksa ay nakakondisyon sa isang nakababahalang stimulus na nagiging sanhi ng kanilang pag-freeze at pagbabago ng kanilang paghinga. Maaaring suriin ng mga mananaliksik ang mga naka-tag na neuron upang matukoy kung alin ang aktibo sa mga nakakondisyon na paksa, at tugunan kung nagsasapawan ang mga ito sa mga neuron na aktibo sa panahon ng likas na paghinga.

Ang pangalawang layunin ay tukuyin ang molekular na pagkakakilanlan ng mga neuron na nauugnay sa paghinga na na-activate sa panahon ng pagkondisyon upang mas tiyak na maunawaan kung aling mga cell ang bahagi ng circuit ng paghinga. Sa wakas, nang matukoy ang mga neuron na iyon, gagamit si Schwarz ng mga viral vector approach na binuo ng ibang mga mananaliksik upang matukoy kung anong mga bahagi ng utak ang kumokonekta sa mga naka-activate na cell na iyon. Ang pagtukoy sa mga ugnayan sa pagitan ng mga estado ng utak at paghinga, ang overlap ng mga conscious at unconscious na mga circuit ng paghinga, at ang koneksyon sa pagitan ng paghinga at ilang partikular na sakit ay maaaring maglagay ng batayan para sa mas mahusay na mga therapy pati na rin ang isang mas kumpletong pag-unawa sa kung paano naka-wire ang ating pinakapangunahing mga function.

Rui Chang, Ph.D., Assistant Professor, Mga Kagawaran ng Neuroscience at ng Cellular at Molecular Physiology, Yale University School of Medicine

Sreeganga Chandra, Ph.D. Associate Professor, Kagawaran ng Neurology at Neuroscience, Yale University School of Medicine

Mula sa gat hanggang utak: Pag-unawa sa paglaganap ng Parkinson's Disease

Ang Sakit sa Parkinson ay isang kilalang kilala ngunit mahiwaga pa rin na sakit na neurological degenerative na lubos na nakakaapekto sa kalidad ng buhay. Eksakto kung paano nagsimula ang sakit ay hindi alam, ngunit ang kamakailang pagsasaliksik ay nagpapahiwatig na hindi bababa sa ilang mga kaso ni Parkinson ay nagmula sa gat at kumakalat sa utak sa pamamagitan ng vagus nerve, isang mahaba, kumplikado, multifaceted nerve na kumokonekta sa maraming mga organo sa utak.

Kinukuha ni Dr. Chang at Dr. Chandra ang pananaw sa paglaganap ng utak sa utak sa susunod na antas sa kanilang pagsasaliksik. Ang kanilang unang dalawang hangarin ay hangarin na makilala nang eksakto kung aling mga populasyon ng vagal neuron ang nagpapadala ng Parkinson at ang proseso kung saan nakikipag-ugnayan ang gat at mga neuron na ito. Gumagamit ang eksperimento ng isang modelo ng mouse, mga injection ng protina na maaaring magbuod ng Parkinson, at isang proseso ng nobela upang i-tag at pili-pili na i-ablate (i-shut down) ang mga partikular na uri ng neuron. Sa pamamagitan ng mga eksperimento kung saan ang ilang mga neuron ay pinababa, ipinakilala ang protina, at sinusuri ang mga daga para kay Parkinson, ang koponan ay magpapakipot sa mga tiyak na kandidato. Sa ikatlong layunin, inaasahan ng koponan na matuklasan ang mekanismo kung saan ang sakit ay naihatid sa antas ng molekula sa loob ng mga neuron.

Ang pananaliksik ay isang pagtutulungan, interdisiplina na pagsisikap na nakukuha sa karanasan ni Dr. Chang na nagsasaliksik sa vagal nerve at enteric system at kadalubhasaan ni Dr. Chandra sa Parkinson's Disease at ang patolohiya nito. Inaasahan na sa isang mas mahusay, mas tumpak na pag-unawa sa kung paano umabot ang sakit sa utak, ang mga bagong target na malayo sa utak ay maaaring makilala para sa paggamot na mas tumpak, na nagpapahintulot sa paggamot na maantala o mabawasan ang pagsisimula ng Parkinson nang hindi makakasama sa utak o nakakaapekto sa maraming iba pang mahahalagang pag-andar ng labis na kumplikadong vagal nerve o ang enteric system.

Rainbo Hultman, Ph.D., Assistant Professor, Kagawaran ng Molecular Physiology and Biophysics, Iowa Neuroscience Institute - Carver College of Medicine, University of Iowa

Ang pagkakakonekta sa kuryente sa buong utak sa sobrang sakit ng ulo: Patungo sa pagbuo ng mga therapeutics na nakabatay sa network

Ang migraine ay isang laganap, madalas na nakakapahina ng karamdaman. Ito ay kumplikado at kilalang-kilala mahirap pakitunguhan; ang mga nagdurusa ay may magkakaibang mga sintomas, na madalas na pinalitaw ng sensory hypersensitivity, na maaaring may kasamang sakit, pagduwal, pagkasira ng paningin, at iba pang mga epekto. Ang Migraine ay nakakaapekto sa maraming magkakaugnay na bahagi ng utak, ngunit hindi palaging sa parehong paraan, at ang mga paggagamot ay madalas na hindi magkakaroon ng parehong epekto mula sa bawat tao. Iminungkahi ng pananaliksik ni Dr. Hultman na suriin ang mga migraine gamit ang mga bagong tool na may layuning mag-iilaw ng mga bagong landas para sa paggamot.

Ang pananaliksik ay nabuo sa pagtuklas ng kanyang koponan ng mga electome factor, pagsukat ng mga pattern ng aktibidad ng elektrikal sa utak na nakatali sa mga tukoy na estado ng utak. Paggamit ng mga implant upang masukat ang aktibidad ng utak sa mga modelo ng mouse na kumakatawan sa parehong talamak at talamak na sobrang sakit ng ulo, susuriin ng kanyang pangkat kung aling mga bahagi ng utak ng mouse ang naaktibo at sa anong pagkakasunud-sunod sa isang millisecond scale sa unang pagkakataon. Ang pag-aaral ng makina ay makakatulong sa pag-ayos ng nakolektang data, at ang mga piling mapa na nalikha ay maaaring magamit upang makatulong na makilala ang mga bahagi ng utak na naapektuhan, at kung paano nagbabago ang mga piling tao sa paglipas ng panahon, lalo na sa pagsisimula ng pagiging sunud-sunod. Sinusuri din ng eksperimento ang mga pattern ng aktibidad ng kuryente na nakatali sa tugon sa pag-uugali; halimbawa, ang mga signal ng elektrisidad na sinusunod sa utak ng isang paksa na naghahangad na maiwasan ang mga maliliwanag na ilaw ay maaaring mag-alok ng isang paraan upang mahulaan ang mas malubhang mga tugon sa sobrang sakit ng ulo.

Ang pangalawang bahagi ng pagsasaliksik ni Dr. Hultman ay gagamit ng parehong mga tool upang tingnan kung gaano gumagana ang mga magagamit na therapeutics at prophylactics. Ang mga piling kadahilanan ng mga paksa na ginagamot sa mga therapeutics na ito ay kokolektahin at ihinahambing sa mga kontrol upang makilala kung anong mga bahagi ng utak ang apektado at sa anong paraan, na tumutulong na ibunyag ang epekto ng bawat therapeutic / prophylactic, pati na rin ang mga epekto ng labis na paggamit ng sakit sa ulo, isang karaniwang epekto na naranasan ng mga nagdurusa sa sobrang sakit ng ulo na naghahangad na pamahalaan ang kanilang kondisyon.

Gregory Scherrer, Ph.D., Associate Professor, Kagawaran ng Cell Biology at Physiology, UNC Neuroscience Center, University of North Carolina

Elucidating ang neural na batayan ng hindi kasiya-siyang sakit: Mga circuit at bagong therapeutics upang wakasan ang dalawahang epidemya ng malalang sakit at pagkagumon sa opioid

Ang sakit ay kung paano nakikita ng ating utak ang mga potensyal na nakakasamang stimuli, ngunit hindi ito isang solong karanasan. Ito ay multidimensional, na kinasasangkutan ng mga paghahatid mula sa mga nerbiyos patungo sa utak ng galugod at utak, pagproseso ng signal, pagpapalitaw ng reflexive action, at pagkatapos ay ang follow-up na neural na aktibidad na kasangkot sa mga aksyon upang paginhawahin ang sakit sa malapit na term at kumplikadong proseso ng pag-aaral upang maiwasan ito sa ang kinabukasan.

Ang sakit ay nasa core din ng nakikita ni Dr. Scherrer bilang dalawang magkakaugnay na epidemya: ang epidemya ng talamak na sakit, na nakakaapekto sa mga 116 milyong Amerikano, at ang epidemya ng opioid na resulta mula sa maling paggamit ng malakas at madalas na nakakahumaling na gamot upang gamutin ito. Sa kanyang pagsasaliksik, hinahanap ni Dr. Scherrer upang malaman nang eksakto kung paano nai-encode ng utak ang hindi kasiya-siyang sakit. Maraming mga gamot ang naghahangad na maapektuhan ang pakiramdam ng hindi kanais-nais ngunit madalas na overbroad at nag-uudyok din ng gantimpala at mga circuit ng paghinga, na humahantong sa pagkagumon (at sa pamamagitan ng labis na paggamit ng labis na paggamit) at ang pagtigil sa paghinga na responsable para sa pagkamatay na nauugnay sa opioid.

Ang koponan ni Dr. Scherrer ay bubuo ng isang malawak na mapa ng sakit na mga emosyonal na sirkito gamit ang pag-trap ng genetika at pag-label ng mga neuron na pinapagana ng sakit na may mga fluorescent marker. Pangalawa, ang mga naka-activate na cell ng utak ay ihiwalay at ang kanilang genetic code ay isusunod, na naghahanap ng mga karaniwang receptor sa mga cell na maaaring maging target para sa therapeutics. Sa wakas, susisiyasat ng pananaliksik ang mga compound sa mga libraryong kemikal na idinisenyo upang makipag-ugnay sa anuman sa mga kinilalang target na receptor; ang mga epekto ng mga compound na iyon sa hindi kanais-nais na sakit; at kung ang mga compound na ito ay nagdadala rin ng peligro ng labis na paggamit o nakakaapekto sa respiratory system. Sa huli, ang hangarin ay upang makatulong na makahanap ng mas mahusay na mga paraan upang mapawi ang lahat ng mga uri ng sakit at upang mapabuti ang kagalingan at kalidad ng buhay ng mga pasyente na nakakaranas nito.